Thiazolidinones nedir?

Thiazolidindiones (TZDs) oral antihyperglycemik ajanlar bu sınıfta insülin duyarlılığını artırmak, peroxisome proliferator-aktif reseptör kumarı (PPAR ⁇ ) 1990'ların ve 2000'lerin sonlarında yapılan bu nükleer reseptör modülasyonları, şekerleme ve en düşük dozda iki ana ilaç, Alfalon Bölgesi'nde sıklıkla bir araya geldi.

TZD'lerin kimyasal yapısı, bağlayıcılık ve alt akım etkileri içerir -pioglita Bölgesi'nin biraz daha zayıf bir PPAR ⁇ bağlayıcısı vardır. Rosiglitazone (brand name Avandia) ve pioglitazone (Actos) her iki ajandadası arasında tutarlı görünüyor, ancak bazı gözlemsel çalışmalar rosiglitazone ile marjinal bir şekilde daha yüksek bir tehlike önerir.

Tarihsel olarak, TZDs, insülin direncini yönetmek için bir atılım olarak kabul edildi, ancak güvenlik verileri bir araya geldi, düzenleyici kurumlar 2011 yılında rosiglitazone'un kardiyovasküler riskleri hakkında bir güvenlik iletişimi yayınladı ve daha yeni uyarılar kırık tehlikeyi vurguladı.

Kanıtlar TZD'leri Bone Fractures'a Bağırıyor

Klinik Deneme İşaretleri

Bir olumsuz kemik etkisinin ilk açık kanıtı ADOPT davasından geldi (A Dia Outcome Progression Deneme, 2006), bu da yeni teşhis tip 2 diyabetli hastalar rosiglita Bölgesi'ne, metformin veya glyburide'ye katılan kadınlar, rosiglita Bölgesi'ne önemli ölçüde daha fazla kırılmıştı - üst koldan kısmen, el ve ayak - daha küçük bir şekilde kırılmış olan 500.000 kadın, sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık sık görülen bir testte artış gösterdi.

ACCORD denemesinden sonra analizler ve Gazis İşleri Denemesi (VADT) bu bulguları doğruladı. ACCORD, rosiglita Bölgesi kullanan kadınlar arasında% 30 daha yüksek bir kırıklık oranı diğer şeker tedavilerde kıyaslandı (95 CI 1.18-1.71) ve erkekler için bir havuzlu analiz (yüzde 0,0–1.4).

Meta-Analys ve Gözlemsel Data

Birçok metaanaliz (60.000'den fazla katılımcı) kadınların ve 1.20'nin erkekler için (sonuncusu) yüzde 1'den fazla analiz (yüzde 21,4) daha fazla insan için bir araya gelme riski bildirdi (yüzde 95 CI 1.25-1.46) ve erkekler için 1.20).

Risk ilk kullanım yılı içinde görünür ve sürekli maruz kalma ile devam eder. Fracture siteleri ağırlıklı olarak yüksek olmayan, kemik kırılganlığı, kalça ve ayak kırıkları özellikle yüksek morbidite ve ölümleri nedeniyle ilgilidir. Önemli olarak, omurga kırıklıkları - ki bu, postmenopausal osteoporoz özelliğidir - önemli ölçüde yüksek değildir, TZD tarafından ortaya konan kemik kırılganlığı önerebilir.

Fracture Risk Versus Bone Mechanic Changes

Kemik mineral yoğunluğu (BMD) yılda yaklaşık 1-2 düşüşünü geri alır TZD kullanıcıları, erken postmenopausal kaybı ile karşılaştırılabilir bir oran, özellikle de hipo ve ön segmentte kortolojik kemik etkiler, gözlemlenen kırık dağıtım ile tutarlı olsa da, en büyük hipo ⁇ x-ray absorpenz (DXA) iki yıllık hipotamin iki katına çıkmasıyla karşılaştırıldığında, UND vitamini kaybının ortalama kaybının iki katındaki artış olduğunu gösterir.

Muhtemelen, kırık risk BMD'nin tek başına değiştiğinden hafife alınabilir. Bazı çalışmalar TZD'nin ayrıca kemik kalitesini engellediğini gösteriyor - özellikle de, BMD'de yapılan değişikliklerle yoğunlukta kemik gücünü azaltmış ve mikrobiyallik için eşleştirilmiş. Yüksek periferik niceliksel hesaplamalar TZD kullanıcılarının TZD'nin ince kortikler ve daha az trabek kemik hacmini azalttığını gösteriyor.

TZD-Indüklenen Bone Kaybı

PPAR ⁇ ve Mesenchymal Stem Hücre Kaderi

PPAR ⁇ , kemik iliği mesenchymal kök hücrelerde ifade edilir, osteoblastlar ve osteotometriler PPAR ⁇ etkinleştirdiğinde, kemik formasyonlarının dengesini bozar ve trabeculardan hücre farklılaşmasını azaltır.

Osteoclast Aktivite ve Bone Rexia

Proleksiyonu bastırmak için TZDs, procollagen tipi 1 Nterminal propeptid (P1NP) ve Ctelopeptid (CTX) sık sık sık veya istikrarlı bir kemik dengesidir.Bazı çalışmalar, TZD'nin procollagen tipi 1 Nterminal propeptid (P1NP) tekrarlayıcısı gibi bozulmadığını gösterdi.

Diğer Skeletal Etkileri

PPAR ⁇ yolundan öte, TZDs, TZD'nin yerel olarak insülin benzeri büyüme faktörü 1 (IGF-1) üretimini engelleyebilir, bu normal olarak kemik oluşumunu destekler. Ayrıca kontrollü yükleme testlerinde kalsiyum ve fosfat homeostasis'i değiştirebilirler, ancak bu mekanizmalar daha az iyi kurulmuş olsa da, TZD maruz kalmaları, düşük bir kemik onarımı durumu düşük maliyetli bir şekilde azaltılabilir.

Bone Quality Beyond Influence

Gelişen kanıtlar, TZD'lerin kemik kolajen ve mineralizasyonu etkilediğini göstermektedir. Hayvan modelleri TZD tedavinin, UND'den beklenenden daha fazla kırılma riskini artırdığını gösteriyor. Ek olarak, TZD'nin kemik iliği yağ kompozisyonunda ortaya çıkardığı değişiklikler normal mechanosensing osteosiliteleri ile müdahale edebilir.

En büyük Risklerdeki Hasta Nüfusları

Postmenopausal Kadınlar

Cinsel dimorphizm sağlam bir bulgudur: kadınlar, özellikle de geçmiş menopoz, erkeklerden 1000'den fazla daha yüksek kırık risk altındadır. Estrogen eksikliği zaten kemik kaybını hızlandırıyor ve TZDs bu etkiyi bir araya getiriyor. ADOPT'de, kadınlarda rosiglita aktivitesinin kırılması, 1000'den fazla hastaya karşı 1000'e karşı yüzde 3.5'lik bir artış oldu. Postmenopausal kadın TZDin kullanan kadınlar, non-users olmayanların kırık riskini neredeyse iki katına çıkarabilirler.

Yaşlı Yetişkinler

Yaş bağımsız bir risk faktörüdür. 65 yıldan daha büyük hastalar, göreceli risk artışı yaş grupları arasında benzer olsa bile, TZD kullanıcılarının 70 yaş ve yaşlılık olasılığını artırmakta, ki bu genellikle precipitate kırıklıklarının bir kombinasyonunun, TZDindüklenen kemik kırılganlığı ve yaşla ilgili düşüş riski özellikle tehlikelidir.

Osteoporoz veya Low BMD'ye ait hastalar

Düşük kemik kütleli veya daha önce kırılgan bir kırıklık olan bireyler en savunmasızdır. TZDs kemik kaybını hızlandırabilir, osteoporozital aralıklara kadar hastalar osteoporoz Vakfı (D) Bir hap veya kalça öyküsü olan hastalarda, TZD'nin ön kırılganlığı olan veya 100 yıllık hasta başına 2 ila 3 ila 3 ila 2 ila 3 yüksek derecede yüksek bir artış olabileceğini önerir.

Terapi ve Cumulative Exposure

Kırklık riski doz ve zamana bağlı. Altı denemenin metaanalizi, Danimarka'dan ≤12 ay boyunca 1.3 oranındaki göreceli riskleri bildirdi, 12-24 ay boyunca, ve >24 ay boyunca, uzun vadeli kullanıcılar en büyük tehlikeyle karşı karşıya olduğunu iddia ediyor ve bu nedenle, TZD maruz kalmadan sonra bile devam eden risk hızla geri dönüyor.

Diyabetik ve İlaç Etkileşimleri

Diyabetin kendisi hiperglycemia-indük oxidative stres ve gelişmiş glycation endproducts (AGEs) AGEs çapraz-kamplink, kemik sertliğini azaltıp kırılganlığı artırmak, bir TZD'ye başlamadan önce önemlidir; sinerjik ilaçlar veya glukokortikoidler, proton pompa inhibitörleri ve seçici serotonin receksiyon inhibitörleri daha fazla uzlaşmak için ödenmesi gerekir.

Düzenlemeler ve Klinik Kılavuzlar

2011 yılında FDA, kardiyovasküler endişeler nedeniyle rosiglitazone dispensing ile sınırlıydı, ancak kırık risk zaten etiket üzerinde kaydedildi. Pioglitazone'un etiketi 2016 yılında kadınlar için kemik kırıkları konusunda uyarıda bulundu ([Ücretsiz) Amerikan Diyabet Derneği ([Üye Olmayanlar) ([DÜye Olmayanlar)

Klinik Implikasyonlar ve Yönetim

Pre-Treatment Değerlendirme

Bir TZD'yi tanımlamadan önce, klinikler, premenopozal kadınlar gibi kırık riskleri değerlendirmeli, 10 yıllık büyük osteoptik kırık olasılığı olan hastalar için% 20 veya daha fazla kırılganlık kırılması ve TZD'ler önlenmeden önce, Baselli bireyler için önerilen, erkekler ≥50 yıl ve herhangi biri ek risk faktörleri kontrol eder.

Ayrıca, hastanın sonbahar tarihini gözden geçirin. Geçen yıl iki veya daha fazla düşüşe sahip olanlar, kırılma için çok yüksek risk altındadır ve kesinlikle gerekli olmadıkça TZD'ler reçete edilmemelidir. Elektromyography veya sinir davranış çalışmaları şüpheli olup olmadığını garanti altına alabilir.

Terapi sırasında Takip Et

Hastalar için zaten TZD'lerde, tekrarlanan DXA her 1-2 yılda. Vitamin D takviyesi (800-2,000 IU/gün) ve yeterli kalsiyum alımı (1.000-1,200 mg/gün diyet veya takviyeleri) gereklidir. rutin ciro işaretleyicileri evrensel olarak tavsiye edilmezse, TZD kaybı hızlı veya anti-sorptive tedavi eklenir veya fiziksel bir tedavi eklenirse - örneğin, düşük bir CTX (daha düşük 100 ng /mL) kemik formasyonunu bastırabilir ve tıbbi olarak tavsiye edilir.

Discontinue veya Bone-Komaklı Agents eklendiğinde

Bir hasta düşük bir hapsolu geliştirir veya diğer tüm ajanların başarısızlığı nedeniyle (örneğin, 1-2 yıl boyunca kalçada% 5), TZD'yi durdurur ve alternatif bir diyabet ilacına geçiş yapar.Bir 2015 rastgeleleştirilmiş bir deneme, TZD kaybı gibi bir antiresorptive ajan ekledi, bu nedenle 18 ay boyunca kanıtlandı.

Zorunlu Strateji Olarak Ön Önleme

Birçok TZD-kanıtma sonucu düşer, çok yönlü bir düşüş programı, kapsamlı diyabet bakımının bir parçası olarak risk taramasını önemli ölçüde azaltabilir (ADA) Diyabetde D vitamininin kas gücünü artırmasını ve denge ve direniş eğitimi içeren denetimli egzersiz programlarını reçete etmesini tavsiye ederiz.

Alternatif Diyabet İlaçları Skeletal Güvenlik

Geniş bir dizi glikoz-lowering ajanları şimdi tarafsız veya olumlu kemik efektlerine sahip. Bir alternatif seçmek genellikle TZD ile ilgili kırık riskinden kaçınmak için en basit yoldur.

Bir TZD'den geçiş yaparken, bireysel hasta faktörlerini göz önünde bulundurun: obezite olan kişiler GLP-1 agonistlerden yararlanabilir; kalp yetmezliği veya kronik böbrek hastalığı olan kişiler SGLT2 inhibitörlerinden yararlanabilirler; ve diğer ajanlara bağlı olanlar DPP-4 inhibitör veya sulfonylureas'ı kullanabilirler.

Klinikçiler için Pratik Öneriler

  1. [FONT:0)Perform a yapılandırılmış bir kırık risk değerlendirme[D)) PPX ve klinik risk faktörlerini önceden TZD. Doküman tıbbi kayıtta risk alma tartışması.
  2. [FONT:0)Order bazline DXA[DÜT:1] ≥50 yaş ve ≥60 yaş arası kadınlar için ve herhangi bir hasta için ilave risk faktörleri (prior kırılması, glucocorticoid kullanımı, düşük vücut ağırlığı, kalça kırıklığı öyküsü).
  3. [FONT:0)Limit TZD süresi), özellikle yüksek riskli hastalarda tedavi için ≤12 ay boyunca.
  4. [FONT:0]Counsel hastalar, artan kırık risk hakkında açıkça . Raporda onlara en fazla kırılma, kırık ve yeni kemik ağrısı sağlayın.
  5. [DüzD:0) Yıllık kemik sağlığını takip edin[Dönetici: Tekrar tekrarlayın: D vitamini ve kalsiyum durumunu kontrol edin; gerekli olduğu kadar ek.
  6. [FONT:0]Prioritize düşüş önleme egzersiz reçeteleri, ilaç uzlaşması ve ev güvenlik değerlendirmeleri ile.
  7. [FOD:0)Depre hemen [DÜDÜDÜDÜŞÜNCÜDÜŞÜNCÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜSİ:0)Depresif[DÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜDÜŞÜNCÜDÜDÜDÜDÜŞÜNCÜDÜDÜŞÜNÜDÜDÜDÜDÜDÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜDÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜDÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜDÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜŞÜNÜ:0:0:0)Üye Olmayan Bir DisiplinlişümlüsündürülendüllerlişücÜNÜye Olmayan Bir SinirlişücÜNÜye Olmayan Bir SinirlişücÜNÜye Olmayan Bir Sinirli Sinirli Sinirli Güvenlik Önümlü Güvenlikli Güvenlikli Bir Sinirli Bir Sinirli Güvenlikli Güvenlikli Güvenir (Üye Olmayan Bir Sinir
  8. [FONT:0) Bir uzman ([Dönetici, kemik sağlığı uzmanı), yerleşik osteoporoz veya mevcut antiresorptive tedavi ile TZD terapisine devam eden hastalar için.
  9. [FONT:0]Stay mevcut [DDDGÜNCÜDLER için etiketlendirmeye devam ediyor [DÜD:2).Stay mevcut [DNTD:0], ADA Standartları yıllık olarak.

Gelişen Araştırma ve Gelecek Yolları

Son araştırmalar, TZD analoglarının veya seçici PPAR ⁇ modülellerin kemik toksisitesi olmadan glycemik faydaları koruyabildiklerini araştırıyor. Örneğin, balaglitazon ve diğer kısmi agonistler TZD kullanımında daha az adipojenik etki göstermiştir. Klinik denemeler, bu ajanların sadece düşük sağlık riski olan hastalardan ve kemikten korunmaya devam edebilir.

Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç

Thiazolidiones, farmakolojik olarak farklı bir sınıf olarak insülin duyarlılığını ve kasvetli kontrolleri tip 2 diyabette etkili bir şekilde geliştirebilecektir. Ancak, kemik eksikliğinin iyi kurulması - PPAR ⁇ aracılı bir şekilde baskı ile karşı karşıya kaldığımız, gelişmiş bir BMD kaybı - en kısa sürede hasta seçimi ve sistematik izleme.Kadınlar (özellikle de farmasötik risklerle birlikte) daha düşük bakımlı hastalar için dikkatlice seçilmelidir.