Transplantasyonda Immunosuppressive Pharmacology in Transplantasyon

Organ nakli, son aşama organ başarısızlığı olan hastalar için ikinci bir şans sunar, ancak başarısı alıcının bağışıklık tepkisini kontrol altına almak için bağlıdır. farmakolojik müdahale olmadan, farmakolojinin dışsal olarak aşı sınıflarını ve yıkıcı bir saldırı olarak bağdaştırır. Immunosupants, ilaç mekanizmalarının temelini oluşturan, enfeksiyon ve yetersizlik riskini optimize ederken, olumsuzlukların azaltılmasına olanak tanır.

Alloimmune Response: Rejeksiyonun Immunological Basis

İronik antikorların nasıl çalıştığını anlamak, T hücreli bir organın tümünde (profesyonel) antijen-günümlü hücreler (APC) tarafından sunulan ve bu tanıma, T-cellifikasyonun iki hücreli rektörlülüğünden oluşan bir dizi faktöre yol açıyor.

Reddet süreci hiperacute (saatlere, önceden bilgilendirilmiş antikorlar tarafından medyaya yönelik) olabilir, akut (günler haftalar, öncelikle T-cell ve antibody-mediated), veya kronik (yıllar, her iki bağışıklık ve anti-immune faktörünü içeren).

Immunosuppressants

Immunosuppressive terapisi genellikle indüksiyona bölünmüştir (zamana kısa süreli tedavi erken reddedilmeyi önlemek için nakil zamanında) ve bakım (uzun süreli baskı işlemleri için baskıcı işlevi sürdürmek için baskıya bastırmak). Her sınıf ayrı bir mekanizma, profil ve toksisite spektrumu vardır.

Calcineurin Inhibitors: Cyclosporine ve Tacrolimus

CNFreler immünphilins'e bağlayan, bu ilaçlar, takrolimus için NF-AT defosforni engeller ve bu nedenle IL-2'nin sonuçlanmış bir karmaşıklığı ve diğer profesyonel molekülleri durdururin.

Tacrolimus, ağır bir şekilde yeni başlangıç diyabetinden 10 ila 100 kat daha güçlü ve büyük ölçüde üstün akut reddedilme prophylaxis ve daha uygun bir lipid profili nedeniyle, takrolimus özellikle daha yüksek dozlarda kontraseptif olmayan iki dozda daha düşük dozda (dokuz) reaktif ilaç izleme (TDM) ile ilişkilidir.

CNIs'in ortak olumsuz etkileri nephrotoxicity (acute vazostriksiyon ve kronik tubulointerstigeral fibroz), nöronoksisite (kript, baş ağrısı, nöbetler, geri dönüşümlü ensefayopati sendromu), hipertansiyon, şekerleme ve elektrolitler (hyperkal, hipomoterapi) Kronik bir nöronoksisite, böbrek nakli alıcılarında geç gresyon kaybının yol açtığı bir nedenidir, CNI maruziyeti kombinasyon terapisi veya dönüşüm yoluyla en aza indirmek için çaba gösterir.

Antiproliferatif Ajanlar (Antimetabolitler): Azathioprin ve Mycofenal Asit

Antimetabolitler, nükleik asit sentezine müdahale ederler, seçici olarak lenfositleri hızla bölerek hedeflemektedir. Azathioprin, 6mercaptopurine'nin prodrug of 6meraptopurine, purine sentezini thiopurine nükleotitler'in DNA ve RNA'ya dahil edilmesinden kaçınmak, bugün daha az yaygın olarak kullanılır, ancak hastalar için tedavi öncesi tarama gerektirir.

Mycofenal asit (benimkofenal mofetil [MMF) veya enteric-kolü mycofenal sodyum [EC-MPS) seçici olarak inosine monofojenofaz (IMPDH) olarak kullanılabilir, guanosine nükleksiyonun dejenerasyonunun temel bir enzimi, neredeyse tamamen olumsuz olmayan bir şekilde komplikasyonsuz bir şekilde komplikasyonsuzdur.

mTOR Inhibitors: Sirolimus ve Everolimus

Sirolimus ve everolimus FKBP12'ye (aynı immünphilin hedefi takrolimus olarak) bağlanır, ancak calcineurin yerine, T-cells'in IL-2'ye (im) cevap vermekten kaçınırlar (geçerler, G1-to-S geçişinde hücre döngüsünün tamamını tutuklamak için bir serine izin verir.

Everolimus, sirolimus (yaklaşık 28 saat vs. 60-80 saat) daha kısa bir yarı ömrüne sahiptir, iki kez hiperlitojen, hem de oral ilaçlar, CNIs to renal function (CNI-sparing or minimization protokolleri) veya kombine olarak, hiperlitiyal olmayan bir şekilde kullanılan 500 ilanozin, genetik olarak belirginleştirilmesi gerekir.

Corticosteroids

Prednisone ve intravenöz tilprednisolone, 1960'lardan beri nakilde temelsel olmuştur. Korticosteroidler hücre membranları boyunca difüzyon faktörlerine ve NF- ⁇ B ve AP-1 gibi translokasyonlara bağlanır. Bu sonuçlar pro-inflamatuar kositlerin bastırılmasında (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-fazoroid yanıtlarının) ve transaksiyon faktörlerinin engellenmesine engelleyici faktörlere bağlanır.

İyi süreli olumsuz etkiler nedeniyle -oforosis, avasküler necrosis, NODAT, hipertansiyon, kilo kazanı, cushingoid görünüm, kataraktlar ve çocuklarda büyüme - modern protokolleri hızlı steroid geri çekilme veya minimizasyon için hedefler. Birçok bakım için sadece indüksiyon ve erken post-transplant sırasında, düşük riskli alıcılarda 3-6 ay içinde tıkanıklık. Corticosteroidler akut reddedilme bölümlerini tedavi etmek için önemli kalır - çoğu zaman yüksek doz intravenöz puls olarak verilir.

Biyologic Agents: İndüksiyon ve Rejeksiyon Terapi

Biyologic immüneziserler, afsonizasyona neden olan, eksperasyona ve hem geri dönen T-cello antikorlarına karşı dirençli olarak kullanılan güçlü bir T-cell depleting agentdır (örneğin, hepatit serbest bırakılması ve hem de aktif T-cellolar için) ve daha önce yapılan bir anti-profeksiyonu gerektirir.

Basiliximab, düşük seviyeli risk alıcılarına karşı yönlendirilen bir chimeric monoklonal antibodydir, genellikle steroid minimizasyona izin verir.T-cells olmadan 3 sinyal verir, daha seçici immüneresyon sağlar.

Belatacept, T-cells'te bir füzyon proteini (CTLA4-Ig) eş-stimulatory sinyalini (CDAT ve CD28 arasında daha iyi renal fonksiyonun daha yüksek bir riskini taşır, özellikle EBV-seronegative alıcılarda kullanılır.

Rituximab (anti-CD20) B hücrelileri tüketmiş ve bazı merkezlerde indüksiyon için antisitize edilen antisitasyon için kullanılır. (anti-C5 tamamlayıcı) B-cell prodüksiyonu ile ilişkili olarak kullanılır. Alemtuzumab (anti-CD), bazı merkezlerde indüksiyon için güçlü bir lenfositik anti-reksiyon.

Pharmacokinetic Principles and Treatment Drug Watch

İronik reaksiyonların bireyselleştirilmesi en iyi sonuçlar için önemlidir. Çoğu ilaç genetik faktörler nedeniyle yüksek farmakokintik varyanabilirliği göstermektedir (örneğin CYP3A5 polimorphisms for tacrolimus), yaş, karaciğer fonksiyonu ve ilaç etkileşimleri. CNIs ve mTOR inhibitörleri bu tür kalsiyum kanallarını izlemekte ve P450 3A4/5 ve P-glycoprotein (P-gp)

TDM, CNIs ve mTOR inhibitörleri için standarttır, tüm ajanlar için hedefli seviyeler dinamiktir, stabil bakım aşamasında daha düşük hedeflerle. immünekonomik olmayanlar için özellikle de aşılmadan sorumlu olabilir; TDM, alttan gelen formülasyonlarla ilgili olarak daha düşük hedeflerle daha düşük hedeflerle daha düşük hedeflerle ilgilidir.

Adverse Effects and Their Management

Tüm immünekoncular, özellikle CMV gibi aktissel patojenler, BK poliomavirüs, 03:0)Pneumocystis jirovecii[FLT], 08.03.2012 için valgancicloviri[Dönemli seroparatif veya yanlış vakalar) için dozlamalar standarttır.

CNI nephrotoxicity, yüksek transkriptlerden kaçınarak yönetilir, proteinli dozların daha düşük olmasına ve renal fonksiyonunu sık sık takip etmek için yardımcı olur. Kronik nephrotoxicity, CNI geri çekilmesi ile aktif olarak bir şekilde idare edilir veya böbrek fonksiyonunu böbrek nakil alıcılarda geliştirir, özellikle de protein veya mTOR inhibitörlerine dikkat edin.

Messionancy, özellikle deri kanseri (squamous cell carcinoma, basal hücre karsinoma) ve PTLD, uzun vadeli bir endişedir. Düzenli dermatoloji taraması, güneş koruması ve aşırı güneş maruziyetinden kaçınmak için, T-cell depleting ajanlar ve EBV seronegative alıcılar tarafından en yüksek risktir. mTOR inhibitörleri, bazı malgnancilerin riskini azaltabilir, onları önceki kanser veya yüksek risk altındaki hastalarda çekici hale getirir.

Özel Nüfuslar

Pediatrik nakil alıcılar vücut yüzeyinde ve ağırlıklara dayanarak dikkatli bir şekilde yaparlar, özellikle de büyüme ve gelişime dikkat edin. Korticosteroid minimizasyon özellikle büyüme baskılarından kaçınmak için önemlidir. Adolescents, yaşlı alıcılar için yüksek risk altındadır, renal fonksiyon ve polifarkıntısızlığı daha düşük CNI hedefleri ve uyuşturucu etkileşimlerinin izlenmesi nedeniyle azaltılır.

Kombinasyon Stratejileri ve Steroid Kaçınma

Modern immünekonomik, düşük riskli hastalardan 3-6 ay boyunca katkı sağlama konusunda çok sayıda tedaviye sahiptir.Süresel doz ve toksikiteler. Ortak bir üçlü rejim, takrolimusu benimcofenal ve korticosteroidler ile içerir, genellikle düşük riskli hastalardan 3-6 ay boyunca steroid geri çekilmeye söz verir.Sessiz bir CNI-minimasyon protokolleri (daha düşük takrolimus hedefleri ile)

Strategies: Hoşgörü, Kişiselleştirme ve Roman Agents

Kısa vadeli sonuçlarda ilerlemeye rağmen, uzun süreli greft hayatta kalma dramatik bir şekilde gelişmemiştir. Nihai hedef donöre özgü toleranstır - kronik immüneresyon olmadan gresyon kabul edilmez. Araştırma avenues maliyetimülasyon ablukası içerir (belatacept ve ikinci nesil ajanları TTI-101), düzenleyici T-cell (Treg) terapi, karma hematopoietic chimerism ve gen düzenleme (örneğin.g.

Bazı küçük moleküllerin incelenmesi, JAK inhibitörleri (e.g., tofacitinib), IL-2 ve diğer kumarbaz cytokines'in aşağı uçmasını engelleyen (örneğin, taklit edilen bir IgG-cleot enzimi) ve AMR'nin farmakogenomikleri, özellikle de antitransformasyonel izleme ve diğer biyotransformasyon seviyelerini azaltmak için bir araç olarak ortaya çıkıyor.

Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç Sonuç

Transplantasyondaki farmakolojiyi anlamak, ilaç mekanizmalarının entegre bir bilgisini gerektirir, farmakokinetics ve her hastaya özel olarak tasarlanmış risk değerlendirmelerini gerektirir.Mevcut rejimler, gelişmekte olan kuralların en iyi şekilde yerine getirmek için mükemmel bir kısa vadeli veri sağlar, ancak kronik toksisite sorunları devam eder ve yetersizlik sürekli olarak araştırma devam eder.