Вступ: Штучна панкреа Революція

Протягом десятиліть мета створення повністю функціональних штучних підшлункової залози вдається дослідження цукрового діабету. Тип 1 діабет (T1D) є аутоімунним станом, в якому підшлункової залози зупиняється виробництво інсуліну, залишаючи пацієнтів, що залежать від зовнішньої доставки інсуліну і постійного моніторингу глюкози. Штучна підшлункова система - замкнена система, яка автоматизує доставку інсуліну на основі рівнях в режимі реального часу глюкози - випромінює вільні люди з діабетом від нерозривного навантаження ручного управління. Хоча значний прогрес був зроблений, кінцевий приз fully імплантований

За даними JDRF (Juvenile Diabetes Research Foundation)], штучний підшлунок був головним пріоритетом дослідження протягом більш ніж десятиріччя. Перша нормативна затвердження гібридної замкненої системи в США прийшла в 2016, а з тих пір кілька систем вводили ринок, кожен поліпшився на останньому. Так, всі поточні комерційні системи спираються на зовнішні насоси, передавачі, датчики — влаштування, яке все ще вимагає щоденної уваги, клеї шкіри, періодичних замін. бачення пристрою, який повністю переходить всередині тіла, невидимий і без утримання, є найближчим.

Що таке штучний підшлунок?

Штучна підшлункова залоза - це медична система, яка імітує функцію глюкози-регулювання біологічної підшлункової залози. Вона інтегрує три основні компоненти: безперервний контроль глюкози (CGM), що вимірює міжституальні рівні глюкози кожні кілька хвилин, насос інсуліну, який забезпечує швидке формування інсуліну підшкірно, а контролюючого алгоритму, який інтерпретує дані CGM і викликає насос для регулювання надсилання інсуліну відповідно. Алгоритм є мозку системи, використовуючи математичні моделі гіперглікізуючої динаміки, щоб зберегти мікро діапазони метану в межах метамі крові, щоб зберегти мікро-інсулінні мікро-інсулінні динаміку клітину

Існує кілька типів штучних систем підшлункової залози:

  • Hybrid замкнено-опові системи – вимагають користувача, щоб оголосити страви і іноді калібрувати CGM. Доставка інсуліну автоматизована для базальних ставок і корекції болусів. Приклади включають Medtronic MiniMed 780G і Tandem Control-IQ.
  • Повний закритий петля системи – все ще в клінічних випробуваннях, ці системи ручать їжі, пов'язані з глюкози, автоматично використовуючи більш швидкі інсулін аналоги або двогормональні підходи (інсулін плюс глюкогон) для запобігання гіпоглікемії.
  • Імплановані системи – призначені з внутрішніми компонентами для тривалого використання, усунення зовнішніх труб, насосів та датчиків. Вони залишаються експериментальними, але представляють довгострокову дослідницьку мету.

Незалежно від типу, кожна система штучного підшлункової залози відповідає на точний, оперативний та надійний алгоритм. Алгоритм може бути PID (пропортований-інтегральний-відносний)], модель прогнозування контролю (MPC), або нечіткологічна логіка; сучасні версії все частіше включають машинне навчання для адаптації до індивідуальних шаблонів пацієнтів.

Еволюція досліджень: Від Відкритий Лоп до Закритого Лоп

Дослідження в автоматизовану систему доставки інсуліну почалася в 1970-х з великими, стаціонарними пристроями. Біостатор, введений в 1977 році, був приліжковою системою, яка поєднує в внутрішньовенний датчик глюкози з інсуліном і декстрозе інфузійним насосом. Було кам'янистим, інвазивним і непрактично для домашнього використання, але це доведено концепцію замкненого контролю. Через 1980-х і 1990-х, мініатуризація насосів і розробка безперервних датчиків глюкози - починаючи з першого CGM, затвердженого FDA в 1999 році (зберігаючи CGMS)— подав спосіб амбулаторних систем.

На початку роботи системи були open-loop: CGM надав глукозні читання, але користувач зробив всі рішення з доставки інсуліну. Перший великий крок до керування закритим покриттям прийшов в 2000-х з розвитком сенсорно-прийнятих насосів (SAP), які могли призупинити доставку інсуліну при прогнозуванні гіпоглікемії. Медтронічний парадигм Вео, затверджений в Європі в 2009 році, показав низький рівень глюкози (LGS) функції - ірдиментарна форма автоматизації.

Термін «артиціальні підшлункової залози» отримав широке застосування в період перших амбулаторних закритих випробувань на початку 2010-х. Дослідження Ландмарку, такі як 2012 дослідження Ховорка та колег з використанням алгоритму MPC, показали, що замкнений контроль може поліпшити час-в-діапазону і зменшити гіпоглікемію порівняно з стандартною терапія. У 2016 році FDA затвердила медтронічний мініМед 670G, перша гібридна замкнена система для домашнього використання. Ця система автоматизована доставка базального інсуліну, але все ж вимагає користувача вводити вуглеводний прийом для їжі.

З тих пір, як результат, змагання прискорили. Догляд за тандемом отримав FDA для контролю за IQ 2019, і Insulet запустив Omnipod 5, безкамерний патчовий насос з автоматичною доставкою інсуліну, в 2022 році. Кожне нове покоління вдосконалило алгоритми, швидше надане здача, і краще інтегрувати з сучасними GM, такими як Dexcom G6 і G7.

Еволюція не просто технічна, вона також є нормативно-комунальним. FDA створив спеціальний штучний шлях підшлункової залози і має з моменту схвалення декількох систем. Веб-сторінку штучного підшлункової системи забезпечує керівництво розробникам і перелікам затверджених пристроїв.

Сучасні технології: які доступні сьогодні

У США та багатьох інших країнах світу доступні три основні гібридні закриті системи, які є комерційно доступними для США.

  • Medtronic MiniMed 780G] – Використовуйте датчик Guardianа 4 з не калібруванням пальчика. Пропонує автоматичне виправлення болусів кожні п'ять хвилин при глукозі вище цілі. Цільові цілі можна встановити як низько як 100 мг/dL.
  • Tandem t:slim X2 з control-IQ] – Працює з Dexcom G6/G7. Автоматично регулює показники базального циклу і забезпечує корекцію болусів. Має режим сну, який затягує контроль на ніч. Система показана для збільшення часу в діапазоні 2-3 годин в день порівняно з стандартною терапія насоса.
  • Insulet Omnipod 5] – Безкамерний, водонепроникний насос, який безпосередньо спілкується з додатком телефону. Використовуйте датчик Dexcom G6 (G7 інтеграції). Алгоритм працює на самому поді, що дозволяє зручно працювати без окремого контролера.

Всі три системи розглядаються гібрид тому, що вони вимагають користувача, щоб оголосити страви, вказавши кількість вуглеводів або, з зазначенням їжі, про те, що слід споживати. Хоча це значна зручність у порівнянні з ручними ін'єкційами, вона все ще розміщує тягар на користувача. Повністю закриті системи, які усувають оголошення їжі в передових клінічних випробуваннях. Наприклад, iLet Bionic Pancreas (Beta Bionics) завершили піротал дослідження і отримала схвалення FDA в 2023, але вона все ще вимагає прийому їжі (хоча багато спрощених, просто вказує, чи є «більше «більше не так само «більше, що це «більше, що це «більше, як правило, це «більше, і «більше, і «більше,»

За межами інсуліно-навколів, bi-hormonal штучних підшлункової залози]] підходи використовують як інсулін, так і глюкон для запобігання гіпоглікемії більш ефективно. Інреда AP, розроблена в Нідерландах, покажувала обіцянку в дослідженнях, доставляючи інсулін і глюкону через подвійні насоси. Глукагон підвищує кров'яний глюкоза швидко, вчиняє як захищена сітка, коли алгоритм прогнозує низьку. Однак тривала стабільність рідкого глюкона була проблемою, і не бі-гормональна система все ще схвалена для комерційного використання.

Квест для повноти імплантованих пристроїв

Незважаючи на те, що зовнішні гібридні системи є величезним кроком вперед, вони все ще вимагають зовнішніх компонентів: трубки, насосні кузови, передавачі CGM і клейові патчі. Ці нинішні щоденні тяги: ризик зараження або роздядження, роздратування шкіри від клею, необхідність переносити запасні матеріали, а психологічний вплив має медичні пристрої видимими. Повністю імплантовані штучні підшлункової залози дозволить усунути майже всі ці проблеми.

Важко, що імплантований пристрій складається з:

  • іміплантований CGM, який вимірює глюкозу в міжстиціальної рідини або безпосередньо в крові, з терміном життя вимірюється протягом місяця або років.
  • іміпланований інсуліновий насос з резервуаром, який можна переповнювати перкутанно (протяжність шкіри) і що забезпечує інсулін безпосередньо в порожнину перитону або іншому місці.
  • control unit] з алгоритмом, пам'яттю та бездротовим зв'язком для контролю користувачів та завантаженням даних, що потенційно використовується за допомогою імплантованої батареї, що заряджається транскутанно.

Кілька дослідницьких груп та компаній працюють над цим баченням. βION project (колишня «іміпланована штучна підшлункова залоза» під керівництвом Університету Каліфорнії, Санта Барбара та Університету Південної Каліфорнії) продемонстрував імплантований насос та CGM у моделях тварин. Аналогічно, Elias "Aphrodite"[FLT][FLT][FLT]

Однак шлях до повного імплантованого штучного підшлункової залози проколюється з значними викликами.

Технічні виклики імплантації

Біокомпатентність та біофультування

Будь-який імплантований пристрій викликає чужорідну реакцію організму: білки адсорбції на її поверхні, агрегують імунні клітини та утворюється фіброус капсули навколо імпланта. Ця капсула може ізолювати датчик від міжступінчастої рідини, що призводить до втрати точності. Аналогічно, доставка інсуліну може бути порушена тканинними реакціями. Дослідники слідують біологічно сумісні покриття]]—так як гідрогели, фосфорилхолінові полімери, і пористі мембрани, що зменшують запалення і підтримують сенсорну продуктивність протягом місяців або років.

Датчик Точність і калібрування

Неплановані CGMs стикаються з тими життєстійкістьми, але з більш високими ставками. Датчик повинен залишатися стабільним протягом принаймні шести місяців, ідеально років, без рекальбітації. Більшість поточних датчиків імплантації (наприклад, Eversense) потребують калібрування з пальчиками двічі щодня. Повністю імплантовані системи будуть потрібні або бездрифні датчики або самокалібруючі алгоритми, які можуть використовувати альтернативні метрики (наприклад, дані з внутрішньовенного датчика або з безперервних вимірювань глюкози в ізольованій перитонічної камері).

Блок живлення

Блок імплантований насос і контрольний блок вимагають живлення. Акумулятори, які можуть бути перезаряджені бездротово (наприклад, через індуктивну муфту) є фантастичним, але пацієнт повинен пам'ятати "заряджання" імплантацію щодня або щотижня. Альтернативні джерела живлення під час дослідження включають біопаливо клітини, які генерують електрику з глюкози і кисню в організмі, або кінетичні енергетичні комбайни], які перетворення рухів тіла. На даний момент акумуляторні батареї з життєвою панеллю 5-10 років до заміни найбільш практичного варіанту.

Бездротовий зв'язок і безпека

Неплановані пристрої повинні спілкуватися з зовнішніми контролерами (наприклад, смартфоном або виділеними ручками) для моніторингу даних і перенаряддя користувача. Цей бездротовий зв'язок повинен бути стійким до перешкод, захищеним від несанкціонованого доступу (для запобігання шкідливого контролю над доставкою інсуліну), і низькою потужністю. Медичний сервіс зв'язку (MICS) і Bluetooth Low Energy (BLE) адаптований для цієї мети, з протоколами шифрування для захисту безпеки пацієнта.

Сайт доставки інсуліну та стабільності

Ідеальна доставка сайту для імплантованого насоса є перитональною порожниною, тому що інсулін поглинає там краще імікс панкреатичний секрет (прямо на портал вени). Однак внутрішньоперітональна доставка вимагає катетера, який може стати оклюль або інфікованим. Довготривала стійкість інсулінових рецептур всередині насосного резервуара є ще одним питанням; концентрований інсулін може агрегат або деградуватися при температурі тіла. Нові полімерні рецептури або теплостійні інсулін аналоги можуть допомогти.

Нормативно-діагностичні гончари

Придбання імплантованої штучної підшлункової залози на ринок буде вимагати великих клінічних випробувань, щоб довести безпеку і ефективність протягом багатьох років. FDA має специфічну рамку для імплантованих пристроїв, але поєднання декількох активних компонентів (сенсор, насос, алгоритм) в одному імпланті додає складності. Розробники повинні продемонструвати, що імплант може вижити біохімічне середовище тіла, що він може бути надійно заповнений або замінений, і що він має низьку швидкість серйозних несприятливих подій, таких як інфекції, апаратна недостатність, або інсуліно передозування.

Крім того, вартість та відшкодування будуть основними факторами. Поточні зовнішні системи вартістю десятки тисяч доларів на рік; імплантований пристрій, який триває кілька років, може бути економічно вигідним, але вимагатиме від санітарних систем. Виробники повинні працювати з платниками, щоб забезпечити покриття.

Нанотехнології, AI та біологічна інтеграція

В результаті чого не є механічні пристрої, дослідники досліджують способи створення біоартифікаційних підшлункової залози, які поєднує біологічні клітини з інженерними матеріалами. Енпідготовлені клітинки з арматурою - це клітинки, які виробляють інсулін і глюкон—парник, імплантуються без імуносупресії, ефективно відновлюють власне стан глюкози організму. Компанії, такі як ViaCyte] (нижня частина Vertex Pharmaceuticals) і Вернова

Якщо поєднується з мікроелектромеханічною системою (ММС) або електрохімічним датчиком, такі біоартеріальні підшлункової залози можуть бути дійсно автономними. Тим часом nanotechnology пропонує потенціал для глюкози-відповідального інсуліну—інсуліну, який неактивний до підвищення рівня глюкози, усунення потреби насоса і датчика. Смарт інсулінові патчі знаходяться на ранкових клінічних випробуваннях, але повністю імплантований варіант залишається довгостроковим завданням.

Нарешті і великі дані покращують алгоритми керування. Моделі машинного навчання, що навчаються на великих даних, можуть прогнозувати час гликозаних тенденцій, фактор фізичного навантаження, стресу, менструального циклу, а також персоналізувати параметри без втручання людини. Як імплантовані датчики збирають багаті дані, ці алгоритми стануть ще більш точними, потенційно дозволяючи «забуджений» штучний підшлунок—одна, що не вимагає введення користувача взагалі.

Висновки: Дорожня головка

Запитання для повноцінної імплантованої штучної підшлункової залози є одним з найбільш амбітних інженерних і медичних проблем нашого часу. Під час зовнішніх гібридних закритих систем вже трансформується цукровий діабет для сотні тисяч людей, кінцевого рішення - це пристрій, який живе всередині тіла, вимагає мінімального технічного обслуговування, і адаптовані автоматично до життя пацієнта—ременів на горизонті. Прогресування в біосумісних матеріалах, бездротовій потужності, датчика і алгоритму інтелекту є прискоренням. Замкнені в блоці публічно-приватні партнерські відносини, такі як керуються JDRF і Національні інститути охорони здоров'я (NIH), продовжують фінансувати критичні дослідження. NIH[F

У наступні десятиліття ми можемо побачити перші клінічні техніко-економічні дослідження повністю імплантованих штучних підшлункової залози у людини. Інтеграція клітинної терапії, смарт-матеріалів та AI може призвести до пристрою, який не тільки імплантований, але й регенеративний - штучний орган, який дійсно замінює втрачену функцію біологічних підшлункової залози. Для мільйонів, які живуть з діабетом 1 типу, і для неповних інших, які будуть корисними з цієї технології, подорож продовжується з обережним оптимізмом і неспокійним нововведенням.