Table of Contents

Центральна роль кальцію в інсуліновому секреті

Діабет мельє тепер впливає на більш ніж 530 мільйонів дорослих по всьому світу, з проекціями, що перевищують 700 мільйонів на 2045. Обидва типи 1 і тип 2 діабету діляться серцевим дефектом: недостатній інсулін секретіон від клітин підшлункової бета. Інсулін випуск не є пасивним подією, але щільно хореографічною послідовністю метаболізму і електричних сигналів. Хоча глюкоза є первинним стимулом, кінцевий тригер для інсуліну екзотитоз є підвищенням внутрішньоклітинної концентрації кальцію (][Ca2+[F

Як глюкози стимулятує ентрію кальцію та інсуліну

Глюкоз Метаболізм та виробництво ATP

Бета-клітини є вишуканими датчиками глюкози. Глюкоза надходить в клітинку через ГЛУТ2 транспортери і є фосфорилированними глюкокінази, номінальний фермент гліколізу. Як глюкоза метаболізується через глікоф і трикарбоксилова кислота (TCA) цикл, мітохондріальне окислення підвищує коефіцієнт ATP / ADP. Ця зміна в клітинному енергетичному статусі є ключовим сигналом, що посилається на концентрацію жирової тканини

КATP] Канал Закриття та мембранна деполяризація

Підйом в ATP безпосередньо закривається ATP-чутливий калій (KATP) каналів, які складаються з чотирьох регуляційних субюнітів Kir6.2 і чотири нормативних підюнії SUR1. У умовах спокою ці канали відкриті, що дозволяє калію ефективною і підтримувати мембранний потенціал біля −70 мV. Коли ATP зв'язується з Kir6.2, канали закриваються, зменшуючи ефективність калію. Отримана мембрана деполазация є критичним кроком, що активує напругу кальции (VGCC).

Кальцій-приплив через напруга-випромінювальні канали

Без мембрани деполяризують приблизно −40 мВ, , що заглиблюють кальційовані канали]. Додатковий кальцій протікає в круту електрохімічну градієнт в клітинку. Цей інфлюкс швидко піднімається [Ca2+]]]i] з близько 100 нМ до декількох мікромілярних. Кальційне шик є прямим герметом для інсуліноподібних датчиків

Напруга-Оцінка кальцію Канали в Бета-клітинах

Домінант Канал Підтипи

У обох клітинах людської та гризунів основні маршрути введення кальцію L-типові канали (Cav 1.2 і Cav]1.3) і P / Q-типові канали v]v2.1]. L-типові канали облікового запису для більшості кальцій впливу під час першого етапу секрету, при цьому P / Q-типові канали більше

Визначає в функції каналу в діабеті

У типі 2 діабету хронічна гіперглікемія і ліпотоксичність зменшують вирази субунітів кальцію L-типу. Оксидативний стрес і запалення подальшої порушення активності каналу. Результатом є відбійна реакція кальцію до глюкози, зокрема втрата першого етапу інсуліну секрету. Генетичні дослідження пов'язані поліморфізми в генах кальцію (CACNA1C, CACNA1D) для порушення секреції глюкози-стимуляції інсуліну та підвищеного ризику.

Калійні осади та секреторні відповіді

Цікаві умови, що стимулювання глюкози не виробляють стійкий рівень кальцію, але скоріше Оцилцилцилцилы ][Ca2+]]]i]. Ці коливання відбуваються з частотою 2–5 хвилин і приводяться циклічні зміни в мембранному потенціалі. Патернiя критична для ефективного інсуліну секрету, оскільки це перешкоджає дезенсації екзотиту та оптимізації енергетичних частот

Downstream Калію сигнальні доріжки

Калмодулін і КАМКІ

Після того, як всередині клітини, кальцій зв'язується з calmodulin (CaM)], ubiquitous кальцій датчик. Ca2+] /CaM комплекс активує кальцій/кальмодулін-залежна частота кінази II (CaMKII), які фосфати білки, що беруть участь у гранульованих мобілізаціях та fusion.

Синаптотегмини та екзотитозні машини

Симфонія симпоциту, що викликає екзоцитоз безпосередньо через synaptotagmins], кальцій-сенсорні білки на секреторних вушках. Синаптогамін-7 виражається в клітинах бета і має відповідну кальційну афінність для відчуття місцевих високих концентрацій кальцію біля відкритих ВГКЦ. При зв'язанні кальцію, симфонічний синтез взаємодіє з SNARE комплекс] (syntaxin-1, SNAP-25 і VAMP2), демонтування затискання білкового комплексу та просування мембрани-7

Кальцій у типі 1 і тип 2 діабет

Тип 1 Діабет: Автоімунний деструкція та кальцій

Види 1 цукрового діабету призводить до аутоімунної руйнування бета-клітин. На ранніх стадіях виживання бета-клітини піддаються прозапальних цитокінів, таких як IL-1β і TNF-α. Ці цитокіни погіршують функцію VGCC і спонукають витік кальцію від ендоплазматичної ретикулуму (ER), що призводять до ER стресу і в кінцевому підсумку апоптозу. Таким чином, кальційне шліфування сприяє як дефектному секрету, так і до смерті клітин бета у діабеті 1. Останні дослідження з використанням живо-клітинних зображень показали, що цитокіно-оброблені бета-третильні клітини, що переднього кальцію коливання і знижені, що приглюво-глюво-глюво-глюво-глюво-глюво-глюво-глюво-глюво-глюво-гують глюво-глюво-глюво-гідратно-гідратно-глюво-кальці, що дають можливість, що припустити, що приглю

Тип 2 діабет: метаболічний стрес і десенсибілізація

Закладка глукоза та жирні кислоти в цукровому діабеті 2 викликає ліпотоксичність та глюколіпотоксичність. Ці умови призводять до стійкого підвищення базальної маси [Ca2+]] i], що десенсибілізувати секреторну техніку та парадоксально знижує відповідь кальцію на подальшу активність глюкози. ER кальцій-магазини стають розкладаються через порушення [F

ER Калію Обробка та здоров'я Beta Cell

Ендоплазматичні ретикули є основною внутрішньоклітинною кальційною сховищою. Кальцій накачується в ЕР за допомогою SCA насоси і випускають через рецептори IP3 і похідні кальцій]. Правильний ER кальцію гомеостазу є критичним для складання білків і для створення кальцій сигналів, які посилюють інсулін секретність. У діабетичних бета відновлення клітин, рівень SERCA захист білка є заглибленням,

Датчики кальцію і підсилювачі шляхів

КАМП і ПКА

За прямим тригером кальцію кілька посилених шляхів підвищення ефективності сигналізації кальцію. Інкрементний гормон GLP-1 підвищує рівень КАМП, який активізує PKA і Epac2. PKA фосфатитів L-типу, підвищуючи свою відкритість і посилює кальцій інфлюкс. Epac2, AMP-активований генотид генотид генотид, сприяє мобілізації гранул і знецілює екзотитну техніку до кальцію. Цей посилка є строго глукозалежним, тобто це тільки відбувається, коли рівень кальцію вже є мінімальним, що рівень кальцію вже є мінімальним, що видається.

Калій-Індукований Калій реліз

У деяких умовах, кальцій, що інфлюкс через VGCC може викликати додатковий випуск кальцію з ER через рецептори ER, явище, відомий як кальцій-індукований кальцій-кальцій, виділення (CICR). CICR посилює початковий сигнал кальцію і сприяє коливанню. У клітинках бета CICR може допомогти стійкому інсуліну секрету при збереженій стимуляції глюкози. Визначено у експресії рецептора ryanodine або функції, які були повідомлені в діабетичних моделях, що порушення в CICR можуть додатково збудувати інсулін реліз.

Кальцій як мета для лікування діабету

Установлені Терапії

Сульфанонімлуа (наприклад, гліпизид, глібекнклавід) зв'язується з субунітом SUR1 K]ATP] каналів, що викликають закриття незалежно від ATP. Це деполірує бета клітинку, відкриває VGCC, і збільшує інфлюкс кальцію[Електронний ресурс]GLP-1[ абсорбенти[FLT]GLP-1[ абсорбенти[ абпленти][FGL

Вдосконалення підходів

Дослідження] [Формування кальцій-каналів. Невеликі молекули, які обираються, посилюють активність кальцію L-типу в клітинах бета без впливу на серце або мозку, знаходяться в розробці. Ще один прохідний білки кальцію, як споходулін або сиптогамін, щоб дрібно-ненавний екоцитоз. Крім того, терапевтичні процедури, спрямовані на поліпшення ER кальцій-промінювачів або сполук, які знижують ER стресу, - це нормальне сигналування кальцію і захист бета-клітин від потенціалу глюколіпотоксичності. Генотерапія піддається дослідженню за допомогою превентиколінних клітин

Кальцій в інших типах клітинних клітин

Кальцій також регулює секрецію гормонів з інших клітин. У альфа-клітини, які виділяють глюкозун, низький глюкози призводить до інфлюкс кальцію через T-тип і L-типові канали, що спрацьовує реліз глюкона. У діабеті змінено кальцій альфа-клітинний, що сприяє підвищенню глюконезі і гіршій гіперглікемії. ділети], кальцію викликає соматостатинний випуск, який паракронічно гальмує як в реставрації експериментальних типів сигналу.

Вимірювання динаміки кальцію в клітинах Beta

Допомагає дослідникам безпосередньо спостерігати динаміку кальцію в режимі реального часу. Одноклітинний кальцій-видання з використанням флуоресцентних показників, таких як Fura-2 або генетично зашифровані показники кальцію, такі як GCaMP, виявила складність сигналів кальцію в алетах. Ці методики показали, що бета-клітини в межах алету є електрично попарені за допомогою стрибків з розриву, що призводять до синхронізації коливань кальцію і координованої інсулінної секреції. Розрізи в цьому співулінгі в цукровому діабеті сприяють еррактичному випуску інсуліну. Майбутні терапевтичні стратегії можуть прагнути відновлення міжклітинного зв'язку і нормальної хвилі.

Висновок

Кальцій [LT] - це центральні регулятори, які перенесли метаболізм глюкози в інсуліноекітоз. З закриття K ATP каналів до відкриття VGCC і присуджений fusion of секреторних гранул, кожен крок - це зразкова динаміка кальцію. Розрізи в цьому каскаді - будь-які через аутоімунне руйнування в типі 1 діабету або метаболічний стрес у діабеті 2 типу - вводити до порушення інсуліну і гіперглікемії. Як наше розуміння кальцій сигналізації глибоких, великі можливості для відновлення або підвищення природної мети