Діабет мельє впливає на сотні мільйонів людей по всьому світу, що перешкоджає необережному тягарі щоденного моніторингу глюкози і введення інсуліну. Незважаючи на досягнення в інсулін аналогах і пристосувань, досягнення щільного глікемічного контролю без часових гіпоглікемії залишається наперед проблемою. Останні прориви нанотехнології пропонують парадигм зсув: смарт, інсуліно-репонсивні системи доставки ліків, які автономно випуск інсуліну пропорційно рівням глюкози крові. Ці наноматеріальні платформи спрямовані на реплікацію ендогенної зворотної петлі підшлункової залози, потенційно трансформують управління цукровим діабетом в більш точний, менш точний, менш точний, менш точний, менш точний.

Похилець діабету і необхідність інновацій

Види 1 діабет і багато випадків діабету 2 типу вимагають екзогенного інсуліну для контролю гіперглікемії. Стандарт догляду - це багато щоденних ін'єкцій або безперервний субшкірний інфузій інсуліну - ефективний, але недосконалий. Пацієнти повинні постійно збивати дози інсуліну на основі вуглеводів, активності, стресу, але навіть найбільш енергійний моніторинг не може усунути небезпечних гойдалок. Дослідження опубліковано в Lancet] оцінюється, що глобальний економічний тягар цукрового діабету перевищили $1.3 trillion в 2015 році з великим дробом, що може бути викликаний когнішим, навіть з боку

Традиційні рецепти інсуліну вводять як болус ін'єкції або безперервні бакалаврні ставки по насосах. Хоча інсулінові насоси попарюються з постійними глукозаними моніторами, які ще потребують втручання користувача і схильні до помилок датчиків або нестійкості сайта. Повністю автономна система, яка відчуває глюкозу і випускає інсулін без ручного дозування, значно зменшить навантаження пацієнта і підвищить безпеку. Наноматеріали, з їх унікальною здатністю бути інженеровані для чуйності, забезпечують технологічний фундамент для такого автоматизованого рішення.

Основи наноматеріалів в доставці наркоманів

Наноматеріали є структурами, принаймні один вимір між нанометрами 1 і 100. У цій шкалці матеріали експонуються нові властивості — співвідношення поверхні до еквалайзера, хімічна хімія поверхні, квантові ефекти — це робить їх виключно корисними для біомедичних додатків. У доставці препарату наночастинки можуть акапсулювати лікувальні агенти, захистити їх від передчасного деградації, а також контролювати їх випуск протягом часу або у відповідь на конкретні стимули.

До послуг гостей:

  • Полімерні наночастинки] – біорозкладні полімери, такі як полі (лакто-ко-гліколєва кислота) (PLGA), хітозан, полі(етиленгліколь) (PEG), які можуть інкапсулювати інсулін і випустити його через дифузій або полімерну ерозію.
  • – фосфоліпідні двошарові, які можуть переносити як гідрофільні, так і гідрофобні препарати, включаючи інсулін, і можуть бути поверхнево-модифіковані з глюкози-чутливими ліганцями.
  • Mesoporous кремнію наночастинок (MSNs)] – пористі неорганічні частинки з високою вантажопідйомністю; їх пори можна захопити глукоза-відповідними «гачами», які відкриваються при наявності високої глюкози.
  • Hydrogels] – перев’язені полімерні мережі, які опулюють або усаджують у відповідь на екологічні кіші; глукоза-відповідні гідрогелі можуть включати в себе окислювальні окислоти або фенілборонні кислоти.
  • Gold Nanopaarticle – використовуються як носії або як тригери для фототермального релізу, хоча в інсулінових системах вони часто використовуються з молекулами глюкози.

Вибір наноматеріалу залежить від бажаного профілю випуску, біокомпатентності, маршруту адміністрації, і специфічного механізму глюкози-сенсоризації глюкози. Добре розроблене нанокар'єр повинен захистити інсулін від кислоти шлунка (у випадку рота), або від протеолітичних ферментів в підшкірній тканині, що дозволяє швидко звільнити при підвищенні рівня глюкози.

Принципи проектування інтелектуальних систем

У серці системи розумного інсуліну є можливість чути глюкози і перевести, що сигнал в пропорційний випуск інсуліну. Це вимагає інтеграції глукоза-сенсорного елемента з нанокар'єром, який проходить структурно-хімічну зміну при в'язанні глюкози. Конструкція повинна бути міцною, реверсивною і досить швидко запобігти гіперглікозії без перепаду в гіпоглікемію.

Клейкозні механізми

У наноматеріальних системах використовуються дві широкі категорії сенсорів глюкози: ферментативний і неензиматичний.

Ензиматичні датчики

Глюкоза окисдаза (GOx) є найбільш поширеним ферментом, що використовується. GOx каталізує окислення глюкози до глюкозиної кислоти, що виробляє перекис водню і знижує локальний рН. Цей рН крапель може бути використаний для запуску інсуліну від рН-відповідних нанокар'єрів. Наприклад, гідрогел, що містить Гекс і інсулін буде пробухати або деградувати на низькій рН, що дратує препарат. Завдання полягає в тому, що Гекс споживає киснем, який може обмежуватися в деяких тканинах, а перекис водню окисненням може бути токсичним, якщо не нейтралізованих коксинтів. Дослідження катних коксидів.

Недозимічні датчики

Фенілборонная кислота (ПБА) і її похідні зв'язуються з диол груп в молекулах глюкози. При зв'язанні ПБА стає негативно зарядженою, що викликає набряки в гідрогелах або розсіювання полімерних комплексів. Цей механізм є кисневим-незалежністю і виробляє нетоксичні побічні продукти, що робить його привабливим для довгострокових імплантатів. Ще один не ферментативний підхід використовує білки глюкози-бінування, такі як конкавалін А, які можуть передаватися в конформатаційні зміни при зв'язанні глюкози, що дратує інсулін з дериватизованої поверхні. Однак конканавалінженина А вивчена імуноген, що обмежує її застосування.

Нанокар'єрні архітектури для інсулінної конденсації

Елементи зондування глюкози необхідно об'єднати до перевізника, який знаходиться вsulin у стабільній формі. Розроблено декілька архітектурних споруд:

  • Глукоза-відповідальні гідрогелі – Ці об'ємні полімерні мережі, що включають GOx або PBA. При високій глюкозі гель використовується (якщо катіонні полімери використовуються) або дегради, що знімають інсулін. Один елегантний дизайн використовує гідрогел, що містить GOx, каталазу, і інсулін; краплі в pH викликає протонацію амінних груп, відштовхуючі ланцюги і розширення мережі. Вони можуть бути розроблені як ін'єкційні депо або мікроголені патчі.
  • Полімерні вудки (полімероміссі)] – Повільні сфери, виготовлені з амфіфіфільних блоків кополімерів. Оболонка може бути виготовлена глюкози-чутливим шляхом неправильного PBA-модифікованого сегмента. При глукозахих зв’язках мембрана стає проникною, знежирююча інсулін. Полімероміки пропонують високу вантажопідйомність і можуть бути розроблені для повільного або імпульсного виходу.
  • Неорганічні наночастинки з шторами – Наночастинки мезопорного кремнію навантажуються інсуліном, а їх пори заблоковані глюкозно-відповідними «підкапсами», такими як PBA-модульовані цукрові комплекси або фермент-підстратні воротари. У високій глюкозі капелюшки, що дозволяє інсуліну дифузувати. Це забезпечує сильний «вимикач» стан і мінімує витік.
  • Insulin-loaded мікронередлес] – Арраї крихітних голок (помилки з мікрометрів довго) виготовлених з біосумісних полімерів, які можна натиснути в шкіру. При завантаженні з глюкози-відповідними гідрогелами або наночастиками, вони забезпечують безболісно, трансдермальну доставку. Кілька дослідницьких груп показали, що мікронедлі патчі, що містять інсулін і GOx може звільнити інсулін у відповідь на гіперглікемію в діабетичні мишей.

Зворотній зв'язок - Контрольний реліз Кінетика

Ідеальна смарт-система показує швидке встановлення релізу, коли глюкоза перевищує порога (наприклад, 200 мг/дл) і швидке відключення при нормалізації глюкози (наприклад, нижче 120 мг/дл). Досягнення цього вимагає ретельного відтінку часу від датчика і виходу кінетики перевізника. Багато поточних систем мають час від 15 до 30 хвилин, що прийнятний для базального контролю, але може бути занадто повільно для часових походів. Дослідники досліджуються стратегії, такі як використання менших наночастинок (дифузія для видалення), що посилюється через багатоканальне зондування молекул

Нездатні інновації – це «ін'єкційно-відповідна» система, де нанокар'єр попередньо завантажується інсуліном і вводиться як підшкірний депо. Депо виступає як штучна підшлункова залоза: коли глюкоза піднімається, інсулін випускається; коли глюкоза падає, випуск припиняється. В принципі єдиний ін'єкцій може забезпечити глікологічне управління протягом днів або навіть тижнів, значно зменшуючи навантаження ін'єкцій. Передкліні дослідження в гризунів показали, що такі депои можуть підтримувати нормоглікозі протягом 10 днів з єдиною ін'єкції.

Ключові переваги по конвенційній терапії

Наноматеріальних інтелектуальних інсулінових системах пропонують кілька потенційних переваг у традиційних ін'єкційних системах та насосах:

  • Glucose-responsive дозування – інсулін випускається тільки при підвищенні глюкози, знизивши ризик гіпоглікемії. Це найбільш трансформативна вигода, оскільки страх низького цукру в крові обмежує агресивну інсулінотерапію у багатьох пацієнтів.
  • Редувна ін'єкційна частота – Довгоактні депои можуть замінити кілька щоденних пострілів з одним впорскуванням кожні кілька днів або тижнів, покращуючи прихильність і якість життя.
  • Продукція фармакокінетики – Нанокарріатори захищають інсулін від ферментативної деградації і можуть посилювати поглинання, що призводить до більш передбачуваних і послідовних рівнів крові.
  • Використання помилки користувача – Автоматичне видалення потреби у пацієнтів для розрахунку доз на основі вуглеводів, активності та чутливості інсуліну, що особливо корисно для осіб з когнітивними порушеннями або для дітей.
  • Потенціальний для комбінації терапевтичних препаратів – Така ж платформа може ко-дельтифікувати глюкон або інші протирегулюючі гормони для подальшого зменшення ризику гіпоглікемії або доставити додаткові агенти, як протизапальні препарати для поліпшення функції бета-клітину.

Незважаючи на ці переваги, перехід від лавки до спинного покриву вимагає подолання значних перешкод, як обговорюється нижче.

Поточні дослідження та промісні кандидати

Багатофункціональні дослідницькі групи по всьому світу активно розвиваються нанокар'єри глюкози. Деякі з найбільш прогресивних систем знаходяться в профілактиці і ранні клінічні стадії.

У Віко Дослідження в тварин Моделі

Один видатний приклад походить від лабораторії Д. Даніель Андерсон в МІТ, який розробив «розумний інсуліновий патч» з використанням мікронеклового масиву, завантаженого інсуліном і глюкози-відповідними вушками. У 2015 році PNAS] дослідження, патч нормалізований глюкози в діабетичному мишей до 9 годин після одноразового застосування, з швидким реагуванням на проблеми глюкози. Нещодавно команда в Університеті Північної Кароліної створила гідрогел, що містить глюкози-відповідомлення нано-глікті, що підтримується довгою, що нормамоніємія

Ще одним інноваційним підходом використовує наночастинки золота, що використовуються при окислі оксидази глюкози та інсуліну. Коли присутні глюкози, GOx виробляє глюконова кислота, знижує рН і викликає золоті наночастинки до агрегату, знижуючи інсулін з поверхні. Ця система «нано-ракет» була протестована в діабетичних щурах і показано для зменшення глюкози крові без виклику гіпоглікемії.

Клінічні переклади

Кілька компаній переходять наноматеріальні системи в досліди людини. Наприклад, фаза I випробування глюкози-відповіді інсуліну (MK-2640) був проведений компанією Merck, хоча це було в кінцевому підсумку припинено через недостатньо швидке накладення. Однак нові рецептури з використанням поліпшеної полімерної хімії знаходяться в розробці. Ще один стартап, SmartInsulin, хоча це було в кінцевому підсумку, було повідомлено про преклінічний успіх з гідрогелевим депо, який відповідає рівням глюкози в наступних свиней.

Мікронедле патчі також вводять клінічні випробування для інших препаратів, і інсулін-завантажені версії. Останні дослідження Натура біомедична інженерія описується розчинний мікронедле патч, що містить глюкози-відповідні наночастинки, які випустили інсулін пропорційно в невеликій моделі порцинунку. Технологія тепер масштабується для випробування фази I.

Виклики на шляху до клінічного додатка

Незважаючи на перспективні результати, деякі перешкоди залишаються перед цими системами можуть бути схвалені для широкого застосування.

  • Biocompatibility and long-term security – Багато наноматеріали, особливо неорганічні, можуть накопичуватися в тканинах і викликати хронічне запалення. Біорозкладні полімери, як PLGA, є загальнобезпечними, але їх деградаційні продукти (лактичні та глікольні кислоти) можуть викликати локальні зміни pH. Рогоральні випробування для карциногенності, імуногенності та токсичності органів.
  • Immune відповідь] – Глюкоза окисдаза з грибів є імуногенним. Інкапсуляція або мутація для зменшення імуногенності необхідно для повторного використання. Неінзиматичні системи, такі як PBA уникнути цієї проблеми, але можуть мати меншу чутливість.
  • Точний контроль над кінетики випуску] – Сучасні системи часто мають повільний зсув або значне «замороження» інсуліну навіть при низькому глюкозі. Ліквід може викликати гіпоглікемію, яка перемогла мету розумної системи. Інженерія різкого порогау відповідь без швидкості заспокійливості є основним технічним завданням.
  • Управління масштабованістю] – Рефродуцільно синтезують нанокарр’єри з постійним розміром, завантаженням та чуйністю у масштабі складно. Регулятори вимагають щільного контролю над цими параметрами, а багато наноматеріалів виробляються тільки в невеликих пакетах для досліджень.
  • Long-term стабільності] – Insulin є крихким білком; він може бути агрегатом або деградом з часом. Нанокарріри повинні підтримувати інсулінорезистентність протягом місяців, якщо призначені для довготривалих депо. Досліджено ліофілізацію та екзистентну оптимізацію.
  • Регуляторний шлях] – Смарт-інсулінні системи є комбінованими продуктами (drug + пристрій + можливо біологічний), які ускладнює затвердження. FDA видала рекомендації щодо застосування глюкози-відповідального інсуліну, але не було схвалено продукт. Компанії повинні проводити великі клінічні випробування, щоб демонструвати безпеку та ефективність відносно стандартного догляду.

Майбутні напрямки

Поле стрімко розвивається, і кілька нових тенденцій, які обіцяють прискорити прогрес.

Інтеграція з постійними глукозе моніторами та замкненими алгоритмами У той час як повністю автономні нанокар'єри працюють самостійно, поєднуючи їх з електронним GM може забезпечити резервну копію та дозволити адаптивне регулювання чутливості нанокар'єра. Наприклад, смартфон додаток може збалансувати вихідний порог на основі щоденної активності пацієнта.

Біодеградовані та імплантовані пристрої Дослідження є розробкам імплантатів, які містять резервуари інсуліну та глюкози-відповіді мембран. Вони можуть бути замінені кожні кілька місяців. Останні роботи на MIT Smart Insulin Implant використовує гідрогел, який пробухає у відповідь на глюкозу, що випускає інсулін з крихітного внутрішнього резервуара.

Ферсоналізований наномедицина Особливості пацієнтів, такі як тривалість їжі, чутливість до інсуліну, і спосіб життя може бути використаний для проектування нанокар'єрів. Наприклад, людина з швидкими порогами глюкози після їжі може вигодувати від швидкої дії, а інший з повільним обміном може знадобитися довгоактний депо. Машинне навчання може допомогти оптимізувати полімерні композиції.

Компбінація з іншими гормонами Системи дворелізу, які ко-делівер інсуліну та глюкозуна у відповідь на низький глюкоза може додатково зменшити ризик гіпоглікемії. Такі «бігормональні» штучні підшлункової залози були протестовані електронно; наноматеріальні версії тепер проходять дослідження.

Oral доставка глюкози-відповідальний пероральний інсулін з використанням наночастинок, які виживають шлунок і випускають інсулін у кишечнику у відповідь на поглинання глюкози є танталізую метою. Кілька груп працюють на наночастинко-охолоджені капсули, які відкриті в тонкому кишечнику при підвищенні рівня глюкози.

Паралельно, аванси в матеріалах наука виробляють нові глікозно-відповідні полімери з більш швидкими часами реагування і кращими біокомпатентністю. Збіжність нанотехнології, синтетичної біології і штучного інтелекту може скоро отримувати продукт, який готовий до першого часу.

Висновок

Розумні, інсуліно-відповідні системи доставки наркотиків на основі наноматеріалів представляють собою трансформативний підхід до управління діабетом. Помітивши здатність підшлункової залози відчувати глюкозу і звільнити інсулін в реальному часі, ці платформи обіцяє зменшити навантаження ін'єкцій, мінімізувати гіпоглікемію, і поліпшити загальний глікологічне управління. Хоча суттєві проблеми, пов'язані з біокомпативністю, випускають кінетику, і виробництво залишаються, темп досліджень прискорюється. З кількома системами, що прогресують до клінічних випробувань, перспектива одноразово або навіть одноразово ін'єкції, що автоматично регулює потреби організму, швидше за все, що життя людей.