Table of Contents

Біологія віральної латенції та реанімації

Віральна лагенція – це реверсивний стан непродукованої інфекції, в якому вірусний геном зберігається в клітинах хосту без утворення інфекційних частинок. Ця стратегія дозволяє вірусу випаровувати імунне очищення в невизначений термін. Реактивація відзначає перемикач до літичного циклу, під час якого вірус починає реплікацію і виробляти нові віру, часто викликає суттєве запальне реагування. Перехід між цими державами регулюється складним переходом вірусного експресу гена, епігенетичних модифікацій і приймаючим імунним відеоспостереженням.

Визначення Дортманта держави

Різні сімей вірусів вірусів еволюціонували унікальні стратегії створення затримки. Герпесвіруси, такі як вірус Епштейном-Барр (EBV), встановити latency в клітинках пам'яті B, де вірусний геном підтримується як епічна. Людина герпесвірус 6 (HHV‐6) інтегрує його геном в теломери хост-хромосом, явище, відомий як хромосомна інтеграція. Герпес простекс вірус (HSV) і варикелла-зостер вірус (VZV) приховує в сенсорні нервові ганглії. Ретровіруси, як ВІЛ можуть інтегруватися в геном хості і залишитися транскриптично.

Тригери для реанімації

Реативація не випадково. Часто проповідна за допомогою зсуву в фізіологічному стані хостового вузла. Загальні тригери включають фізичні або емоційні навантаження, імуносупресію (від медикаментів, інших захворювань, або старіння), гормональні зміни (наприклад, вагітність, менопаузи), УФ-променевий вплив і імуносенсиз. Наприклад, інгібітори міточкової терапії, що використовуються при онкології, можуть призвести до драматичних вірусних реагуючих подій, що забезпечують клінічну модель явищ, що спостерігаються в автоімунності. Тонкий баланс між вірусом і його господарем спирається на постійне імунне спостереження; коли це лебеді відбувається реагування.

Епідемологічна посилання: підключення реактивації до автоімунності

Кореляційний взаємозв’язок конкретних подій вірусної реактивації та аутоімунної хвороби, що була заснована через масштабні епідеміологічні дослідження. Свідчення є особливо сильна для вірусу Епштейном‐Барр. Урочисте дослідження понад 10 млн. США військові кадри виявили, що ризик розвитку багаторазового склерозу зросла більше 30-ти разів нижче інфекції ЕБВ, але не після інших вірусних інфекцій. Це говорить, що EBV є необхідним тригером для MS у більшості випадків. Аналогічні асоціації були знайдені для інших вірусів, таких як посилання між HHV‐6 і декількома шаррозними флаєрами, і між цитомегало (CMV) і eumatitis

Підключення EBV-MS

Дослідження опубліковано в дослідження Science показали, що антитіла до білка EBV EBNA‐1 з білком, знайденим в центральній нервовій системі, що забезпечує прямий їдальне механізм. Крім того, перспективне дослідження з використанням зразків сироватки, зібраних з солдатів років до початку MS показали, що еБВ сероконверсія передує захворювання, з медіан лагами 5 років. Аналогічно, пацієнти з системним lupus erythematosus (SLE) часто експонують неконтрольоване реактивація EBV, з високими вірусними навантаженнями в периферійному крові і патогенними реакціями до вірусу.

Для детального аналізу військового когорта, наведено в оригінальну публікацію Science.

Відсутність для інших вірусів

За межами EBV, інші герпесвіруси неускладнюються. HHV‐6 реактивація пов'язана з рецидивами MS і до розвитку синдрому гіперчутливості, який може викликати аутоімунні прояви. CMV асоціюється з прискореним прогресуванням в ревматоїдному артриті і з розвитком васкуліту в деяких налаштуваннях. Ентеромавіруси, зокрема коксацейровірус B, сильно пов'язані з діабетом 1 типу, з вірусною РНК виявленою в підшлункової залози новодіагностованих пацієнтів. Ці різноманітні асоціації свідчать, що вірусна реактивація є загальним шляхом, який може виразно виражені ау в залежності

Як вірусні реактивації тригери Автоімунних шляхів

Кілька відмінних, але перекриття, біологічні механізми пояснюють, як імунна відповідь на реактивацію вірусу може зламати толерантність і викликати аутоімунність.

Молекулярна мімікрія

Це найбільш добре сформований механізм. Вірові білки діляться структурними схожостями з самонапіровками. Коли імунна система атакує вірус, вона неперевершено спрямований на хост. Наприклад, білок EBV EBNA‐1 нагадує люпу autoantigen Ro60. Антитіла, що піднімаються проти вірусу, може пересуватися з тканиною хост, що призводить до автоматичного нападу. У MS, EBNA‐1 імітує мікелюн основний білок. За межами EBV білок pp65 було показано, щоб пересуватися з гломерулярними підвалами, також обмеженим

Активація та епітопія

Інтенсивне запалення, що генерується при вірусній реактивації, може пошкодити поблизу клітин хост, що дратує самоантигенів. Ці самоантигени потім підбираються антигеном, що представляють клітини і представлені до клітин T, активуючи активні клони, які раніше зберігалися в перевірці. Як запальні мікрофіолети, імунна відповідь розширюється з цілей вірусних епітопів, щоб налаштувати самоопи, процес відомий як епітопе поширення, що розширює аутоімунний репертуар. У тваринних моделях ММС, єдиний вірусний інфекції може викликати епілепс, що в кінцевому підсумку цільують кілька міфієвих антитілатичних захворювань.

Дисрегуляція точок зору безшумного контролю

Реактивація може порушити делікатний баланс регулятивних клітин Т (Трег) і дії Т-клітин. Деякі віруси виробляють білки, які безпосередньо модулюють імунні сигналізації. EBV виражає вірусний інтерлейкін‐10 (ІЛ‐10) гомолог, що пригнічує нормальні механізми імунітету. Крім того, вірусна реактивація може призвести до утворення нейтрофільних додатковихклітинних пасток (НЕТ), які вигнають себе‐DNA і протимікробні пептиди до імунної системи, вироблення інтерферону та утворення аутоантидів при захворюваннях, таких як люпу. Крім того, герпесвіруси можуть знизити рівень MHC, що інфікують клітинки, що змінюють, що змінюють, що змінюють клітинки, що змінюють, що перенесли міжферантиті клітинки, що змінюють, що впливають на клітинки, що змінюють, що змінюють, що, що впливають на клітинки, що впливають на клітинки, що впливають на клітинки, що впливають на клітинки, що впливають на клітинки, що впливають на клітинки, що впливають на клітинки

На сайті Інституту бібліотеки Здоров’я України (http://www.fLT:1) можна знайти недавній огляд за посиланням між вірусними інфекціями та підписом міжферону в аутоімунності.

Вірусні суперантигени та поліклональні активи

Деякі віруси кодують суперантигени, які можуть активувати великі підбори клітин T, незалежно від їх антигенної специфічності. EBV було запропоновано виробляти надантиген, який стимулює клітини, що супроводжують певні ланцюги Vβ, що веде до масового виходу цитокіну та потенційної активації автореактивнихклонів. Поліклональні активні B‐cell вірусними компонентами також можуть призвести до виробництва автоантитіл, залмарка SLE та інших автоімунних умов.

Автоімунні захворювання з сильними вірусними надбуренням

Хоча багато автоімунних умов були пов'язані з вірусними пусками, докази для наступних є особливо міцними.

Мульти склероз

MS – це демієлінізуюча хвороба центральної нервової системи. Асоціація з EBV є найбільш надійним у всіх автоімунності. Реактивація HHV‐6 також неускладнена в рецидивах MS. Відкриття клітин EBV‐infected B у чоловіків MS пацієнтів пропонує вірус активно сприяє місцевому запалення і демієлінізації. Це призвело до клінічних випробувань, оцінюючи антивірусні терапевтичні терапевтичні захворювання і EBV‐специфічні T‐cell для MS. Крім того, EBV в центральній нервовій системі може безпосередньо сприяти утворенню ектопічних лімфоїдних структур, які стійкі хронічні запалення.

Системний Лупус Еритматосус

Люпус характеризується сильним типом I міжферонного підпису і автоантитіла проти ядерних антигенів. Реактивація EBV є загальним у пацієнтів з люпу і є потужним тригером для захворювань, що лякає. Транстерактивність між EBNA‐1 і кількома самоантигенами (Ro60, SmD) є добре-замінним драйвером патології. Вищені вірусні навантаження EBV і змінені T‐cell відгуки до вірусу часто спостерігаються. Крім того, наявність ДНК EBV в сироватці люпухових пацієнтів корелює з хворобою активністю і наявністю антитіл антиденабоди.

Ревматоїдний артрит

РА передбачає хронічне запалення суглобів. ЕБВ і CMV реактивація часто зустрічаються в рідині суглоба. Вірус може викликати виробництво ревматоїдного фактора і анти-цитруколінуті білкових антитіл (АКПА). Крім того, інфекції з іншими патогенами, такими як P. gingivalis думується синергетика з вірусною реактивацією для приводу цитрулінації і виробництва автоантиті. Підвищені CMV‐специфічні відповіді T‐cell у пацієнтів RA, які корелюють більш агресивним захворюванням і поганим реагуванням на терапія.

Тип 1 Діабет

T1D результати з автоімунної руйнування клітин підшлункової залози. Ентеровіруси, зокрема коксацейвірус B, відомі викликати або прискорити захворювання. Дослідження виявили ентероверальну РНК у підшлункової залози дітей з новодіагностованими T1D, що пропонують стійкий або реактивуючий інфекції приводів бета-клітинного руйнування. Останні випробування з використанням антивірусних агентів у новодіагностованих T1D пацієнтів показали збереження рівня C‐пептиду, що забезпечує доказ-опептид, що цільування вірусного тригера може змінювати перебіг захворювання.

Дослідження New England Journal of Medicine] висвітлює наявність в підшлунковому лікуванні хворих на Т1Д.

Синдром Сйєгрен

Цей аутоімунний стан, що характеризується сухими очима і ротом, також сильно пов'язаний з EBV. Вірус інфікований слинарні клітини залози, і реактивація в цих залозах, думав, що приводять локальне запалення і виробництво аутонетів. Антиро‐ / SSA антитіла у хворих Sjögren перебігають з білками EBV, дзеркалюючи мікромир, що бачив у люпу.

Лікувальні горизонти: Цільова практика для лікування автоімунності

Відкрито визнання вірусної реактивації як драйвера автоімунного прогресування.

Прямі засоби противірусні засоби

Препарати, як правило, використовуються для лікування герпесвірусних інфекцій, таких як valacyclovir і ganciclovir, тепер оцінюються в аутоімунних захворюваннях. Пілотне дослідження з використанням valacyclovir у хворих з MS, показали зниження нових ураження мозку. Клінічні дослідження передаються, щоб побачити, якщо пригнічувати реліквацію EBV може запобігти спалаху люпу. Для CMV, препарати, такі як глибитель, вважаються для РА та інших умов, особливо у пацієнтів з високою ерозитивністю CMV. Використання антивірусів особливо привабливо, оскільки вони, як правило, добре ‐надій, порівняно з імунопресивними засобами.

Профілактика і терапевтичні вакцини

Вакцина проти ЕБВ може потенційно запобігти первинній інфекції та подальше реактивація, тим самим знизити ризик розвитку МС, люпу, або RA. Кілька кандидатів вакцин EBV, включаючи ті, які використовують технологію МРНК, знаходяться на ранній клінічній розробці. Вдалим вакциною стане велика перемога громадського здоров'я, запобігаючи як інфекційний мононуклеоз, так і значна кількість аутоімунних випадків. Всесвітня організація охорони здоров'я визнає EBV як пріоритетне завдання для розвитку вакцин. Лікувальні вакцини, спрямовані на підвищення T‐cell, реагування на ЕБВ або інші пізні віруси також досліджуються як спосіб боротьби з реативацією в установлених захворюваннях.

Адоптивна клітинна терапія

Це передбачає ізолюючі клітини Т з пацієнта, розширення їх для цілей певного вірусу, а потім інфузування їх назад. Клітини EBV‐специфічної T вже використовуються для лікування післятрансплантної лімфопроліферативної хвороби. Дослідники тепер досліджують, чи можуть ці клітини призначати клітини EBV‐infected B в клітинах CNS MS, потенційно знімати драйвер запалення. Ранофазні випробування показали безпеку і анекдотальну ефективність. Цей підхід являє собою високо цілеспрямовану імунотерапія, яка може мінімізувати системну імуносупресію.

Практичні рекомендації з клінічного управління

У той час як посилання є міцним, рутальне антивірусне тестування ще не стандартно в усіх клініках автоімунних. Клініки повинні розглянути наступні:

  • Історія: Детальна історія інфекційного мононуклеозу, черепиці, або рецидивних холодних сурс забезпечує цінний контекст невикористаної автоімунної активності або поганий відгук до стандартної імуносупресії.
  • Testing: Серологія для EBV, CMV та HHV‐6, разом з тестуванням вірусного навантаження (PCR), може допомогти виявити пацієнтів з активною реагацією. Тестування для антитіл EBV може вказувати літичне реагування.
  • Вакцинація: Вакцинація рекомбінантних болтів є високоефективним і рекомендованим для імунокомпромісованих дорослих, потенційно ліквідуючи один загальний реактиваційний гермет. Крім того, забезпечення пацієнтів є актуальними на рутинних імунізаціях може зменшити коморбідні інфекції, які приводять муфти.
  • Життя: Пацієнтам слід консультувати з впливу стресу, сну та харчування на вірусну реактивацію. Підтримуючи загальний імунітет залишається ключовим компонентом комплексної стратегії управління хворобами. Зменшення психологічного стресу через когнітивно-ведяворну терапію або розумність показали, що зниження вірусних реагаторів у деяких дослідженнях.

Висновок

При цьому, хронічна реагація є ключовим драйвером в прогресуванні аутоімунних захворювань, що перенесли розмову з кореляції до каустрації. Сильний епідеміологічний зв'язок даних EBV до MS, поєднаний з докладними механіками інсайтів в молекулярну міку та імунну дисрегуляція, створив сильний раціональний для цілей вірусів, що терапевтично. Для лікарів це означає зсув до більш персоналізованого підходу, який розглядає інфекційну історію пацієнта. Для дослідників, шлях чіткий: загартування антивірусного імунітету та розробка вакцин для загального тригера, ніж декатний механізм, що дозволяє трансформувати управління після перенесених захворювань, можливо, що викликають інфекційні розлади.