Table of Contents

Розробка біоартеріальних пристроїв підшлункової залози являє собою перспективний передній засіб при лікуванні цукрового діабету типу 1. Для мільйонів людей, які живуть з цією умовою, щоденне навантаження моніторингу глюкози крові, ін'єкцій інсуліну, і постійний ризик гіпоглікемії або гіперглікемії може бути вичерпним і небезпечним. Хоча традиційні підшлункової залози або єлет пересадка може забезпечити функціональний ліки, ці варіанти сильно обмежені донорськими недоліками і потребою для життєвого прикусу. Біоартуальні пристрої підшлункової залози спрямовані на перепади цього потенціалу, поєднуючи живі інсуліно-виробні клітини з інженерними технологіями, щоб створити саморегулюючі системи, що майбутні мікроклітинні речовини.

Які пристрої для біоартеріальної підшлункової залози?

Біоартифікаційне пристрій підшлункової залози - це гібридна система, яка інтегрує біологічну тканину — зазвичай інсулінозбірні клітини — з синтетичними матеріалами і часто електронні компоненти для автономного регулювання глюкози крові. Принцип ядра полягає в тому, щоб забезпечити безперервне, зворотне постачання інсуліну без необхідності втручання користувача. На відміну від повністю механічних штучних підшлункової залози (закриті дози інсулінові насоси з постійними клекозаними моніторами), біоартеріальні пристрої спираються на живі клітини, щоб відчувати рівень глюкози і виробляти інсулін в фізіологічно відповідному порядку.

Компоненти біоартеріальної підшлункової залози

Типові біоартеріальні підшлункової залози складаються з трьох основних елементів:

  • Індсулін-продукційні клітини: Ці зазвичай є клітинки з донорованих людських підшлункової залози, але також можуть бути отримані з стовбурових клітин, джерел тварин (xenotransplantation), або генетично розвинених клітинних ліній. Ці клітини відповідають на рівні навколишнього глюкози, секретуючи інсулін при глюкози, коли глюкоза є високою і зменшуючи секретність при низькому глюкозі.
  • Вдосконалення матеріалу: Клітини закладають в напівпроникну мембрану, яка знеболює їх від імунної системи одержувача — запобігає атакі антитілами, клітинами та іншими імунними компонентами — при цьому дозволяють глюкози, інсуліну, кисню та поживних речовин проходити через. Це дозволяє уникнути необхідності імуносупресивних препаратів.
  • Implantation платформа: Онксаловані клітини можуть бути розміщені в макроскопічної камері (подовжити плоский лист або трубку) або як мікроскопічні капсули. Деякі пристрої також включають інтегрований датчик глюкози або модуль бездротового зв'язку для зовнішнього моніторингу.

Види акпсуляції

Стратегія запобіжності потрапляють в дві широкі категорії: макроаналізація і мікроаналізація. У макроскопсульації велика кількість клітин поміщаються всередині однієї камери або спаржу. Такий підхід дозволяє легко перерозподілити, якщо необхідно і може бути знезалізований для поліпшення постачання кисню. Приклади включають в себе пристрій ViaCyte PEC-Direct, який має пористу мембрану, що дозволяє прямі кровоносні судини, мікроприводи, які використовують більш захисну непоротичну мембрану. Мікроінкасультація передбачає закриття невеликих кластерів клітин (подовжні 500-1000 клітин, що зазвичай можуть бути сумісними) біосумісними.

Як працює біоартеріальні підшлунки

Не фізіологічна функція біоартеріальної підшлункової залози спирається на властиву здатність бета-клітин, щоб відчувати концентрацію глюкози через транспортер ГЛУТ2 і фермент глюкокінази. При підвищенні глюкози крові, клітини бета збільшують секрецію інсуліну протягом декількох хвилин. Онклюзивна мембрана повинна дозволити швидко дифузії глюкози в пристрій і вдаватися в кровоплину. Більшість пристроїв призначені для імплантації підшкірно, внутрішньоперитонічно або в оментальному підсумку. Згодом організм може сформувати судинну мережу навколо пристрою, якщо мембрана вимагається, що забезпечується кисневими клітинами

Деякі просунутих прототипів, які включають окремий кисневий-генеруючий шар або використовують кисневих носіїв для підтримки в'язкості клітин. Останні роки дослідники також розробили «розумні» матеріали, які відповідають фізіологічним сигналам — наприклад, гідрогелі, які набрякають або контрактують у відповідь на рівень глюкози, щоб звільнити інсуліну швидше. Ці нововведення спрямовані на скорочення часу від глюкози між зростанням глюкози та інсуліном.

Переваги над традиційними трансплантами

Усунення імуносупресії

Найзначніше перевага пристроїв біоартеріальної підшлункової залози є потенціалом уникати імуносупресивних препаратів. Кількоорган трансплантація підшлункової залози або єлетова трансплантація зазвичай вимагає інтенсивного імуносупресії, що підвищує ризик інфекцій, злоякісних захворювань, нефротоксичності та інших побічних ефектів. Фізично ізолюючи трансплантовані клітини від імунної системи, анкапсуляція робить терапія доступним для більш широкого поширення, включаючи дітей і тих, з м'якими ускладненнями, які в даний час не розглядаються на дозвіл трансплантації.

Адреса: м. Київ, вул. Соборна, буд. 2

Храмість донорових підшлункової залози є основною пляшковою. Поточна трансплантація є від органів від покійних донорів, а менше, ніж 2,000 трансплантації підшлункової залози проводяться щорічно в Сполучених Штатах. Біоартифікаційні пристрої можуть потенційно використовувати альтернативні джерела клітин, такі як стовбурові клітини, що зводять бета-клітини (стем клітина-дерев'яні єлки, або SC-islets), ксеногенні клітини від генетично розвинених свиней, або відновлювані безсмертні клітинні лінії. Якщо ці джерела стають надійними, пристрої можуть бути масово-виготовлені, перетворюючи цукровий діабет в керований, одноразова імплантована, одноразова імплантація, а не менша, ніж хронічна імплантована щоденна імплантація, ніж хронічна щоденна терапія.

Мінімально-інвазивна імплантація

Трансплантація Whole-pancreas є основною хірургічною процедурою з значним похилістю, включаючи судинні ускладнення, трафаретний панкреатит і відхилення. Розсадка є менш інвазивною (настій на порталі вена), але вона все ще вимагає катетеризації і несе ризики, такі як кровотеча і портальна гіпертензія. Більшість біотертифікаційних пристроїв підшлункової залози може бути імплантовані за допомогою простої підшкірної розрізання або лапароскопічної процедури, зменшення часу відновлення і хірургічного ризику. Деякі мікрокапсули можуть навіть вводити під місцевою анестезією.

Покращена якість життя та метаболічний контроль

A fully functional bioartificial pancreas would provide glucose-responsive insulin delivery around the clock, freeing the patient from the constant need to calculate insulin doses, count carbohydrates, and anticipate exercise or stress events. Studies of islet transplantation have shown that successful grafts lead to insulin independence and normalization of HbA1c. The bioartificial approach aims to achieve similar metabolic outcomes while eliminating the need for immunosuppression, potentially offering a net improvement in quality of life.

Поточні виклики та бар'єри

Постачання кисню та клітинної вібізмії

Одним з найбільш критичних схребків є забезпечення достатньої поставки кисню до окислюваних клітин. У рідній підшлункової залози, є киснем з щільної мережі капілярів. Укопульовані клітини, особливо ті, розміщені в великих камерах, спираються на дифузії, що обмежується глибиною близько 200-300 мікрометрів. Без міцного кровопостачання клітини на ядрі пристрою можуть стати гіпоксичними і штампувати протягом декількох тижнів або місяців. Дослідники намагаються подолати це за допомогою киснево-генеруючих біоматеріалів, що перекривають судинозбірні фактори, такі як VEGF, або розробка пристопружних пристроїв з тонким планом.

Імунний відгук та фіброз

Навіть при інгапсуляції, реакція іноземного тіла може позувати проблему. Імунна система може атакувати пристрій самостійно, що веде до фіброзу — щільна колагенова капсула, яка додатково обмежує дифузію глюкози і інсуліну. Алгінат, що використовується в багатьох мікрокапсуляціях, може викликати запальні реакції, хоча більш хімічні речовини модифіковані альгінати (наприклад, тріазол-модифікований альгінат) показали знижені фіброзні реакції в моделях тварин. Крім того, матеріали, що використовуються в макроаналізаційних пристроях, повинні бути ретельно відібрані для мінімізації адсорбції білків і макрофагування. Довготривалі дослідження в грунтів, які в кінцевому пристрої можуть зрізати

Точність регулювання глюкози

Занурені бета-клітини зберігають свою нетридинатичну глюкоза-чутливість, але можуть бути затримки. У природному шлунку внутрішньо-розрядне зв'язку і швидке мікроциркуляція дозволяє швидко реагувати. У штучному пристрої, дифузія глюкози в капсулу і висікання може приймати хвилини, потенційно викликати післяпринову гіперглікію. Додатково загальна кількість в'язаних бета-клітин необхідно ретельно калібрувати. Занадто кілька клітин призводить до недостатнього виробництва інсуліну; занадто багато збільшує ризик гіпоглікемії, якщо вони продовжують секретувати невідповідно. Деякі конструкції включають зворотну петлю

Довготривала довговічність і ретривалість

В ідеалі біоартеріальна підшлункова залоза буде функціонувати протягом років без заміни. Однак бета-клітини мають скінченну тривалість життя, і можуть пройти апоптоз або виснаження протягом часу. Онклювальний матеріал може деградувати або стати менш проникними. Якщо пристрій не зникає, його необхідно перерозподіляти — особливо якщо він містить живі клітини, які можуть стати пухлинними або проблемними. Пристрої макроенконструкції легше видалити хірургічно; мікрокапсули більш важко отримати, особливо якщо вони розсіюються по всій перитонічної порожнини.

Джерела клітин: Від донорів до стовбурових клітин

Ідеальне джерело клітин для біоартеріальної підшлункової залози буде рясно доступним, безпечним, міцним, глюкозно-відповідним, і здатний виробляти як інсулін, так і інші гормони (наприклад, глюкон і соматостатин) для точного контролю глюкози. Кадаверічні людські алети є золотою стандартною, але постачання сильно обмежена. Дослідники, які ведуть кілька альтернатив.

Стем клітина-захищені бета-клітини

Енккулери людини (HESCs) і індуковані патрубкові клітини (iPSC) можуть бути диференціовані в інсуліно-продукційні клітини. Компанія ViaCyte розробила клітинки з прогенів підшлункової залози від HESC, які зрілі в функціональні клітини бета після імплантації. Їх пристрій PEC-Encap, який використовує неоперативну мембрану, що показує ранні клінічні дослідження, що показують деякі інсулінопродукції (детектаблений степептид) але недостатньо для клінічної вигоди.

Ксенотрансплантація

РџРμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμлалалалалРμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμР»РμллРμллРμРμллллллРμллллРμллллллРμлллллллллРμРμР»РμРμРμРμРμРμР»РμРμРμллллРμлллРμллРμРμР»

Іммобілізовані бета-лінії

Вчені також розробили неможливі лінійки клітин людини або миші, які можуть бути розширені в певній мірі в культурі. Лінія клітинок мишки (MIN6) часто використовується в дослідженнях, але її пухлинний потенціал робить його непридатними для клінічного використання, якщо парад з геном самогубства, які можуть бути активовані, якщо клітини починають рости неконтрольовані. Лінії клітин людини, такі як EndoC ⁇ H1, доступні з французької біотехнологічної компанії; вони більш фізіологічні, але все ще вимагають ретельного контролю безпеки.

Клінічні дослідження та перспективи розвитку

У деяких випадках, коли в процесі роботи були завершені або знаходяться передові. Перша клінічна пробна версія з макроенкапсульованим пристроєм проводилась ViaCyte: пристрій PEC-Encap (VC‐01) був імплантований підшкірно у хворих на цукровий діабет 1 типу. Результати показали, що клітини, що збереглися протягом місяця і виробляли C‐peptide, але непоромна мембрана пристрою, що запобігала судинизації, що призводить до смерті клітин через гіпоксію. Проведення PEC‐Super2 використовує пористу мембрану, яка дозволяє зростання судин, але вимагає імуносупресії. Зберігаючи, деякі пацієнти досягнули в Бета-сулін, що це незалежні системи кисню.

Також проведені мікроаналізаційні дослідження. Компанія «Життєві технології клітин» (нині Diatranz) протестувала інгпсульовані неонатальні порції в пацієнтів з ВІЛ-інфекцією та Росією. Деякі пацієнти показали зниження вимог до інсуліну та покращили гліко-стійкість, хоча довгострокове виживання було обмежене. Ще недавно дослідники Інституту досліджень діабету (DRI) розробили «розширений шарфоль», який імплантується в оменті та висівається із собою. Цей підхід, який називається BioHub, наразі в клінічних дослідженнях людини, дозволяє покладатися в більш рідному середовищі і продемонстрували ще більш перспективні результати.

Для отримання додаткової інформації про конкретні дослідження див. ClinicalTrials.gov бази даних та публікації з Diabetes Research Institute Foundation.

Інтеграція з технологією

Лінія між чисто біоартеріальним підшлунковим та гібридною замкненою системою є розмиття. Деякі пристрої наступного покоління включають в себе безперервні датчики глюкози та бездротові передавачі. Наприклад, в приладі можна доповнювати зовнішній алгоритм, який регулює доставку інсуліну на основі інтуїтивно зрозумілих читання глюкози, особливо якщо клітинний компонент повільний реагувати. Такі «біотичні» підшлункової залози поєднує переваги біологічного виробництва інсуліну (постачання та нижні запаси безпеки, виробництво інших гормонів) зі швидкістю електроніки. Дослідники також розвиають смартфонні додатки, що дозволяють пацієнтам і необхідними для моніторингу функції кисню, заповненням кисню

Бездротовий моніторинг акпсулених трафтів

Один виклик полягає в тому, що один імплантований, життєздатність клітин не можна спостерігати. Кілька груп розвиваються імплантовані датчики, які вимірюють споживання кисню, випуск інсуліну або клітинний обмін як показники здоров'я щеплення. Бездротовий інтерфейс може потім передавати дані до зовнішнього ресивера. Це дозволить ранньому інтерв'ю — наприклад, імплантація нового пристрою або налаштування лікарських засобів — перед пацієнтом відчуває гіперглікемію.

Майбутні напрямки та інновації

3D Біопринтер та тканинна інженерія

Використання біопринтування 3D, дослідники можуть створити спарол, що містить клітинки бета, ендотеліальні клітини (для просування утворення судин), а також допоміжні компоненти позаклітинної матриці. Мета полягає в тому, щоб побудувати повністю судинізовану органоїдну, яка може бути імплантовано. Біопринтування дозволяє точно розмістити різні типи клітин і створення каналів для кровоплину. Хоча і раніше в преклініці, ця технологія обіцяє подолати дифузійні межі, які бувають мітки.

Ген редагування для імунодефіциту

Поєднання CRISPR‐Cas9 генних редагувань і інгапульації пропонує потужну синергію. Стовбурові клітини можуть бути редаговані для видалення основних комплексів гістокомпатності (MHC) класу I і клас II молекул, і експрес-модемолюючі фактори, такі як PD‐L1. Ці клітини «універсал» можуть бути використані без будь-яких закпсуляції, хоча ризик імунного розпізнавання або атаки з природних вбивців (NK) клітин. При розміщенні всередині імунопротекторного пристрою такі редаговані клітини можуть вижити ще довше.

Альтернативні імплантаційні сайти

Підшкірний простір є привабливим, оскільки він є мінімально інвазивним, але це погано судинізований. Інтраперітональний простір має краще поживне джерело, але обмежене киснем і потенціалом для фіброзу. Перспективна альтернатива - оментум, високо судинна жирова тканина, яка може бути легко доступне лапароскопічно. Клінічні випробування з використанням оментального підсумка методика показали відмінне підвищення рівня алет. Ще одним місцем є кісткова порожнина мозку, де імунне середовище є більш толерантним. Дослідники також досліджують імплантацію під капсулою нирок, в печінці або навіть в підшкірному пристрої з вбудованим генератором кисню.

Некорпорація клею-секретиційних клітин

Види 1 цукрового діабету призводить до руйнування всіх типів клітинок, не тільки клітин бета. Ідеальний пристрій також містить альфа-клітини для отримання глюкону, запобігаючи гіпоглікемії. Деякі біоартеріальні підшлункової залози тепер включають суміш клітинок або призначені для забезпечення котерів різних типів клітин. Дослідні дослідження у тварин з комбінованими альфа / бетта клітинними пристроями показують краще протирегуляції і менш гіпоглікемії.

Економічні та нормативні характеристики

Принесіть біоартеріальну підшлункову залозу на ринок вимагає не тільки наукового успіху, але і сприятливих економічних відносин і шляху через регуляторні органи. Вартість виготовлення інкапсульованих клітин, особливо якщо отримано від патрубових клітин, в даний час дуже висока — оцінює десятки тисяч доларів на пацієнта. Ваговий апарат і автоматизація буде потрібно для зменшення витрат. Нормативні органи, як FDA створили рамку для «розробних засобів контролю», які можуть поєднувати медичний пристрій з живими клітинами. FDA вже схвалено фазу 1/2 випробування для пристрою PEC‐Direct. Більшість пристроїв надходять передові випробування, регуляторний шлях буде у порівнянні з довгостроковими платниками.

Для огляду інструкцій FDA на цих комбінованих продуктах див. сторінка продуктів комбайна FDA.

Висновок

Біоартифічні пристрої підшлункової залози являють собою справжній парадигмовий зсув в лікуванні цукрового діабету типу 1. За рахунок загартування фізіологічного інтелекту живих клітин і захисту їх від імунної системи з інженерними матеріалами, ці пристрої мають потенціал для забезпечення тривалості, інсулінонепроникного існування для мільйонів пацієнтів. Переваги над традиційними цілоорганами або алетом трансплантації — включаючи усунення імуносупресії, практично необмеженого постачання клітин, а мінімально інвазивного імплантації — зробити цей підхід набагато більш масштабним і доступним. Яскраві суттєві труднощі залишаються, зокрема щодо кисневого постачання, тривалої життєздатності клітин, фіброзу і потреби точного контролю глюкози.

Сучасні клінічні дослідження є створення критичних даних, і інновації в диференціації стовбурових клітин, редагування генів, біоматеріалів, і інженерія пристроїв є прискорення прогресу. З стійкими інвестиціями як з державних, так і приватних секторів, клінічно затверджені біоартеріальні підшлункової залози можуть стати доступні протягом найближчого десятиліття. Для глобальної спільноти цукрового діабету це буде представляти не тільки непристойне поліпшення, але трансформативний леп — світ, де щодня ін'єкції інсуліну замінюються одним імплантацією, що спокійно і безперервно відновлює метаболічне здоров'я.

Для продовження оновлення на останніх розробках веб-сайт JDRF (Джувеніловий фонд досліджень діабету) пропонує комплексний огляд досліджень штучних підшлункових залоз, включаючи як механічні, так і біотифікаційні платформи.