Зв'язок між бактеріальним ендотоксинами та автоімунними реакціями стала інтригуючою зоною медичних досліджень. Ендотоксини є компонентами зовнішньої мембрани грам-негативних бактерій, в першу чергу ліпополісахариди (ЛП). Коли ці бактерії завадили або штампують, ендотоксини можуть ввести кровотік, потенційно викликати імунні реакції. Хоча імунна система організму призначена для захисту від таких мікробних загроз, зростаючий організм доказів говорить, що ендотоксин впливу може сприяти розвитку аутоімунних умов—зах, в яких імунна система помилково атакує здорові розлади.

Що таке бактеріальні ендотоксини? Глибокий днець в структуру та біологія

Бактеріальні ендотоксини є складними молекулами, які є невід'ємною частиною зовнішньої мембрани з грам-негативних бактерій, таких як Escherichia coli, Salmonella, і Pseudomonas aeruginosa]. Найбільш добре захараджений ендотоксин є ліпополісахаридом (LPS), що складається з трьох основних компонентів: lipid A (гідрофобні кислоти)

Ендотоксини випускають у великій кількості, коли бактеріальні клітини порушуються, або при активному зараженні, антибіотико-обробному лікуванні або природній бактеріальної смерті. Навіть при дуже низьких концентраціях LPS може викликати потенційні імунні реакції. Іннатна імунна система виявляє LPS через рецептурні рецептори, найбільш помітно Toll-подібний рецептор 4 (TLR4) в комплексі з MD-2 і CD14. Це визнання виводить каскад сигналізації шляхів, що призводять до виробництва прозапальних циток, таких як фактор некрозу пухлини-альфа (TNF-α), інтерлейкін-1 бета (IL-1), і ці інтерлей-6-6

Важливо виділити ендотоксини з екзотоксинів, які активно виділяють білки граміпозитивними і грамнегативними бактеріями. Ендотоксини не активно секретні і більш теплостійкі, що робить їх значним занепокоєнням у виробництві стериль та безпеці медичного пристрою. Їх здатність спровокувати сильні, неспецифічні імунні активи зробили їх ключовою спрямованістю досліджень в патогенез сепсису і, більш недавно, аутоімунних захворюваннях.

Посилання на Автоімунні відповіді: основні механізми та докази

Аутоімунні захворювання виникають при втраті імунітету до самоантигенів і запускають атаки на власні клітинки і тканини тіла. Умови, такі як ревматоїдний артрит, системний люпу еритематосус, багаторазовий склероз і цукровий діабет 1 впливає на мільйони по всьому світу. Під час генетичної схильності грає важливу роль, екологічні тригери - включаючи інфекції, які все частіше визнані як вирішальні прихильники. Бактеріальні ендотоксини є одним з таких факторів зовнішнього середовища, які можуть ініціювати або загострення аутоімунних процесів через кілька взаємопов'язаних механізмів.

Молекулярна мімікрія: коли імунна система використовує один для піни

Одним з найбільш поширених механізмів, що пов'язані ендотоксини для автоімунності є молекулярна мікрація. Структурні схожості між бактеріальними компонентами ендотоксинів і білками людини можуть призвести до трансактивних імунних реакцій. Наприклад, O-антиген полісахаридна мережа певних Клебсіелла пневмонія штаміває епітопи з молекулами людини HLA-B27. Отримана імунна відповідь на бактерії може безперечно цільувати самотіла, що сприяє розвитку аніокіолітів[F2]

Молекулярна імікрія не обмежується антитілами; Т-клітини, пригнічені до бактеріальних пептидів, можуть також переступати з самопептидами. Цей процес особливо актуально в умовах, як багаторазовий склероз, де мієлін базові білки послідовність гомологічних частинок з бактеріальними протеїнами тепла і LPS-індуковані антигени. Імунологічний "конфузія" створений молекулярною імікрою може зламати самостійність і стійкий хронічний аутоімунний запалення.

Хронічна запалювання та активація витримувача

Непристойна схильність ендотоксинів - чи від рецидивних інфекцій, дисфункції гнильного бар'єру або джерел навколишнього середовища - виводить хронічне запалення низького рівня. Цей стан хронічного запалення може пошкодити тканини, знімаючи засвоювані самоантигени, які зазвичай приховані від імунної системи. В результаті антиген-презентуючі клітини посилюють ці самоантигени і представляють їх для автоматичного ураження клітин Т, феномен відомий як активація витримувача. Наприклад, в ревматоїдному артриті LPS від мікробіоти можуть переходити в суглобову порожнину, де сприяє синові запалення і активувати локальні кров'яні клітини

Додатково хронічне запалення змінює баланс нормативних і ефективних імунних клітин. Підібрані сигнали TLR4 LPS можуть погіршувати пригнічу функцію регулятивних клітин (Трег), одночасно посилюючи активність клітин Th17 та інших прозапальних піднесен. Ця дисрегуляція ослаблює механізми, які зазвичай перешкоджають аутоімунності, створюючи допустиме середовище для ініціації та прогресування аутоімунних захворювань.

Імунна система дирегуляція: Gut Barrier і системний розкид

У шлунково-кишкових трактах будинки трильйони бактерій, багато з яких є грейм-негативними і таким чином здатні знімати ендотоксини. При здорових умовах кишковий епітеліальний бар’єр і слизова імунна система запобігають значним обсягам ЛП від введення в кровотік. Однак фактори, такі як погана дієта, стрес, антибіотики, і запалення може збільшити проникність кишечника, -часто, називають «лушковим гном». Це дозволяє ЛПС і інші бактеріальні компоненти перемістити в портовий кровообіг і досягти печінки і системного кровообігу.

Після того, як в крові LPS взаємодіє з імунними клітинами по всьому тілу. Підвищені рівень циркуляції LPS, відомі як метаболічна ендотоксикія, пов'язані з ожирінням, цукровим діабетом типу 2 і неалкогольною жировою хворобою печінки. Ці умови самі пов'язані з підвищеним ризиком аутоімунних порушень. Наприклад, метаболічна ендотоксикія може сприяти виробленню аутоматозів і активувати запалення, багатопротеїновий комплекс, який приводить до виробництва IL-1β. Ця системна імунна активація може зламати толерантність і сприяти захворюванням, таких як системні люпси еритематоз і аунні гепатити.

Специфіка автоімунних захворювань, що знаходяться на стадії ендотоксину

Дослідження продовжує відкривати асоціації ендотоксинів, які впливають на вплив і специфічні аутоімунні умови. Наведені приклади ілюструють хліб з'єднання.

Ревматоїдний артрит (RA)

RACCD характеризується хронічним запаленням суглобів і наявністю аутоантитіл, таких як ревматоїдний фактор і антицитруліновані білкові антитіла (АКПА). Кілька досліджень показали, що у хворих з РА мають вищі рівні циркуляції LPS порівняно з здоровими контрольами. Крім того, бактеріальна ДНК і ендотоксин були виявлені в синонімальній рідині РА пацієнтів, що свідчать про те, що мікробні продукти можуть безпосередньо сприяти з'єднаному запалення. A 2017 дослідження опубліковано в Arthritis & RheumatologyPS]

Системний Lupus Erythematosus (SLE)

SLE - це прототипова системна аутоімунна хвороба, яка відрізняється втратою толерантності до ядерних антигенів. Геномосомні дослідження об'єднання неускладнюють шлях ТЛП при сприйнятливості люпу. Дослідження свідчать, що підвищена проникність кишечника і підвищена плазма LPS є загальними у хворих SLE і коррелат з хворобою. LPS може активувати плазмоїдні дендритичні клітини для виробництва типу I інтерферонів, прихожий знак просвіту. Крім того, молекулярна мікрія між бактеріальними LPS і самоантигенами може продемонструватися виробництво антитіл анти-подвійного ДНК[4[F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F1F

Кілька склерозу (MS)

MS - це демієлінізуюча хвороба центральної нервової системи і вважається, що викликати в генетично сприйнятливих індивідів за допомогою екологічних факторів. Епідемологічні дослідження запропонували посилання між бактеріальними інфекціями та MS-нападами або рецидивами. Експериментальні аутоімунні енцефаломіцелітиті (EAE), тваринна модель MS, може бути загострена адміністрацією LPS. Механізм передбачає активацію периферичних імунних клітин, які мігрують до CNS, а також прямі стимуляції мікрогліа через TLR4. Підвищена здатність кишечника, що спостерігається у MS-клітинах, може також дозволити ендотоксинам, щоб ввести системний кровообіг [2

Тип 1 Діабет (T1D)

T1D результати з автоімунної руйнування клітин підшлункової бета. Гігієна гіпотези передбачає, що зниження мікробної експозиції ранньої життя може предискусія до аутоімунних захворювань, але картина є нагородженням. Обидва недостатнього і надмірного ендотоксину впливу можуть бути детриментально. Деякі дослідження показують, що високі рівні інфантазії LPS можуть захистити від T1D, сприяючи імунній толерантності, а інші зв'язки ендотоксинів [Електронний ресурс] показали, що молекула ін'єкційні клітини1D

Наслідки профілактики захворювань та терапевтичних стратегій

Розуміння ролі ендотоксинів в автоімунності відкриває кілька нових проспектів для діагностики, профілактики та лікування. Протипоказання, спрямованих на зменшення впливу ендотоксинів або модуляцію імунної реакції на ендотоксини, можуть допомогти пом'якшити ризик і тяжкість аутоімунних захворювань.

Модуляція мікробіом Gut і інтестальної бар'єр

Клінічна ензотика, яка сприяє збільшенню корисних бактерій, які виробляють низькокалорійні жирні кислоти. Ці жирні кислоти посилюють гнилі бар'єрну функцію, затягуючи з'єднання між епітеліальними клітинами. Використання специфічних бактеріальних штамів, які деградують LPS, таких як певні Lactobacillus видів, також досліджено РАЦНОМІА, але не допускати високожирної дієти, які сприяють зниженню ензобіотичних показників, які можуть збільшити ентоміоцитів, що сприяють енгероздатності

Цільова ТLR4 і Downstream Signaling шляхів

З LPS сигнали в першу чергу через TLR4, фармакологічний блокад цього рецептора представляє раціональну лікувальну ціль. Кілька інгібіторів малого молекул і моноклональних антитіл проти TLR4 є в розвитку для умов, таких як сепсис і сепсис-асокієдний орган пошкодження. Для аутоімунних захворювань такі інгібітори можуть пошкодити ендотоксин-водні запалення, які закриває пошкодження тканин. Наприклад, ериторан, синтетичний ліпід А аналог, який виступає як антагоніст TLR4, був протестований в клінічних випробуваннях для важкого сепсу. Хоча результати були змішані, цільовані поняття

Зменшення ендотоксинів у клінічних налаштуваннях

Ендотоксини є ubiquitous і може забруднювати медичні пристрої, материнські препарати, і навіть діалізу рідин. Це особливо актуально для пацієнтів з аутоімунними захворюваннями, які при підвищеному ризику інфекції і можуть вимагати часті медичні втручання. Нормативні стандарти для ендотоксинів вже знаходяться в місці, але виростені фигієнти в виробництві і обробці біологічних терапевтичних захворювань, особливо тим, які ін'єкційні або інфіковані - не допускають інадвертентну імунну активацію. У деяких випадках преметедикція з протизапальними препаратами до таких процедур може бути гарантована для пацієнтів з високим ризиком.

Розробка вакцин та імунопатій

Ще один підхід передбачає використання модифікованих ендотоксинів молекул, щоб викликати толерантність, а не запалення. Наприклад, монофосфатил ліпід A (MPLA), детоксикаційний похід LPS, використовується як амувант в деяких вакцинах, оскільки стимулює TLR4 в більш м'який спосіб, що сприяє імунній відповідь TH1 без зайвих запалення. Дослідження досліджуються, чи повторюється низький рівень впливу таких молекул може регенерувати імунітет для переносить самоантигенів. Крім того, терапевтичні засоби, які спонукають антиендотоксинів антитіл, як спосіб нейтралізації циркуляції LPS і запобігання його шкідливого впливу.

Висновок

Потенціал зв'язку між бактеріальним ендотоксинами та автоімунними реакціями підкреслює складні взаємодії мікробів та здоров'я людини. З молекулярної мітки до хронічного запалення та гнильної дисфункції бар'єру, шляхів, через які ендотоксини можуть викликати або посилювати аутоімунність, багатогранні та все більш добре-загальні. Хоча багато залишається дізнатися, конвергуючи докази підкреслюють важливість розгляду навколишнього середовища та мікробних факторів в патогенезі аутоімунних захворювань. Постійні дослідження є важливим для неравілення цих механізмів і розробки цільових методів, які можуть модулювати імунну відповідь на бактеріальні компоненти без розуміння майбутнього.

Для подальшого читання Національний інститут охорони здоров’я надає вичерпний огляд autoimmuneх захворювань, а Всесвітня організація охорони здоров’я пропонує ресурси на ], вакцина безпеки та ендотоксинного моніторингу]. Крім того, дослідницькі статті з журналів, таких як Натура Відгуки Імунологія та .