Table of Contents

Судовий ендотелій: шлюгер Гломерного здоров’я

Ендотелію не просто пасивна підкладка судин; це динамічний, метаболічно активний орган. У нирках, прогортають ендотеліальні клітини клубних капілярів 50% утворюють перший бар’єр від витоку білків. Поряд з гломеруючою основою мембрани і діафрагми подоциту, ця тришарова структура є за рахунок фільтрації. Здорові ендотеліальні клітини синтезують азотний оксид (NO), який підтримує судиноізоляція, гальмує агрегацію тромбоцитів, а пригнічує адгезію лейкоцитів. Вони також виробляють глікоцитову мережу

Основні функції Гломерного ендотеліальних клітин

  • Фільтрація цілісності бар’єрів: Фенстрації, що вимірюють 70–100 нм в діаметрі дозволяють високу гідравлічну проникність при ендотеліальній глікокаліксі та поверхневій заряді клітин, а також аіонні білки.
  • Васкулярне регулювання тону: Endothelium-derived NO балансує аферентний і еферентний артерійорезистентність для підтримки оптимального гломерулярного тиску і захисту від травмування гіперфільтрації.
  • Анти-тромботична поверхня: Експресія тромбомдуліну, гепарану сульфату, а тканинний плазміногенний активатор запобігає утворенню мікротромбі в умовах гломеруальної мікроциркуляції.
  • Впровадження негласного брифінгу:] У нормальних умовах експресія молекули адгезії (VCAM-1, ICAM-1) залишається мінімальним, обмежуючи інфільтрацію лейкоцитів у гломерульозний в’язкість.

У діабеті кожна з цих функцій стає компромісним, настроєння етапу проведення альбумінурії та прогресивної нефронтової втрати. Функціональний запас ендотелію прогресивно виснажується, а ендотеліальні клітини переходу з приміщення, захисний фенотип до активованого, прозапального і протромботичного стану.

Як ідентифікує дисфункцію ендотеліальних дисфункцій

Гіперглікоємія викликає каскад незліченних шляхів, які конвержують на ендотелію. Механізми є багатофакторними, але чотири основні драйвери домінують: окислювальні стреси, запалення, зниження біодоступності азоту оксиду, а накопичення передових продуктів глікоаційного кінця (АГ). Ці шляхи незалежні, вони посилюють один одного, створюючи самозбереження циклу судинної травми, що зберігається навіть після глікозії.

Оксидативний стрес і реактивні кисневі характеристики

Підвищений внутрішньоклітинний глюкоза збільшує мітохондріальну електронну активність, що генерує надоксидну анію при показниках кілька разів вище, ніж нормально. Це надлишок реактивних видів кисню (ROS) активізує білкову кінази C (PKC), гексоамін, поліол доріжки, кожен з яких додатково посилює виробництво ROS через живоптичними механізмами. У ендотеліальних клітинах, окислювальні ураження ДНК, білків та ліпідів, що призводять до апоптозу та прогресивної втрати фенестраальної архітектури. Незимівля ендотеліального азоту при оксиді особливогосі (NO

Зменшена азотистість

NO - це хінтесенціальна ендотеліальна захисна молекула. При діабеті її наявність сливи через принаймні три механізми:

  • eNOS uncoupling через тетрагідробіопентерін (BH4) дефіцит, зміна NO виробництва до РО, а також подальше видалення клітинної антиоксидантної потужності.
  • NO ] надлишок супероксиду, формування пероксиднітриту (ONOO−), потенсивного нітриючого окислювача, який пошкоджує білки, інактивує мітохондріальні ферменти, і гальмує розчинний гіанілат циклаце—розмиваючи судинорозчинну відповідь.
  • Асиметричний діметиларгінін (ADMA) накопичення, ендогенний інгібітор eNOS, який підвищується в цукровому діабеті і самостійно корелює з білковою тяжкістю і швидкістю відхилення від EGFR.

У результаті не дефіциту домішок ендотелію-залежної вазодиляції, підвищується гломерулярний тиск капілярного шару через аферентне вазоконстригування артерію, а також порушує синтез глікокаліксу. Цей NO-дефітивний стан також сприяє агрегації тромбоцитів та адгезії лейкоциту, подальше поширення мікросудинних травм.

Хронічна незламна запашна

Діабет - це стан стерильного запалення, що приводиться до метаболічних стресів. Гіперглікозія активізує ядерний фактор-κB (NF-κB) в ендотеліальних клітинах, посилюючи молекули адгезії, такі як молекула адгезії судин-1 (VCAM-1) і Е-селектину. Циркуляційні моноцити і нейтрофіли, потім дотримуватися, трансмігрувати, і випускати прозапальні цитокіни (TNF-α, IL-6, IL-1β), які в свою чергу, надалі пошкоджені ендотелію і пропагують самозакриття запальним циклом.

Розширені продукти харчування та їх рецептор (РАЖ)

Тривалий гіперглікемія призводить до неінзиматозного глікування білків і ліпідів, формування AGE через поширювану реакцію. Ці сполуки крос-лінк матричних білків (колаген, ламін, фіброректин) в мембрані гломеру, що чергує її структурну цілісність і селективність заряду - робить його внутрішньоінтенсивним, більш проникним до альбуміну. ГЕНС, що зв'язуються з RAGE на ендотеліальні клітини, що викликає прооксидант і прозапальні сигнальні каскади (NF-κB, мітогенції, VE-AKST

Ренін-Ангіотензин-алідація системи (РААС)

Інтраренальний стрес РААС є неактивним у діабеті, а ангіотензин II (Ang II) є потужним вазоконстриктором і профібротичним медіатором. Ang II викликає ендотеліальну клітину скороченням фосфорильних ланцюгів світла, відкриття міжклітинних розривів і безпосередньо збільшення параклітинної проникності до альбуміну. Він також стимулює виробництво інгібітора плазміногену-1 (PAI-1), ендотеліну-1, і трансформуючий фактор росту-β (TGF-β), сприяння метаболічного розширення, гломерулоцелюлоз, інтерброцит

"Пошукова дисфункція не є непізним наслідком діабезичної нефропатії, є одним з найбільш ранніх виявлених аномалій, часто передують безмірно-моделінурії роками. Визначаючи ендотеліальну травму як ініціаційного заходу, а не вторинного явища, перезавантажує лікувальне вікно для втручання."

Від ендотеліальної дисфункції білокрії: Фільтрація Бар'єр відбиття

Глобокутний фултанційний бар'єр - це витончений нанорозмірний сито, що складається з трьох різних шарів: фенестрований ендотелій, гломерулярної мембрани підвалу, а діафрагми подоцитів. При ендотеліальних клітинах втрачають глікокалікс, знімається негативний зарядний бар'єр, а альбумін - також негативно заряджається - може більш легко перетнути ендотелію. Одночасно, збільшення ендотеліальних фенструментів, явище, що бачив в ранньому діабетичному захворюваннях нирок. Цей структурний деорганізація підвищує гідравлічну прохідність і зменшує розмірність бар'єру.

Гликокалікс Шеддинг

Ендотеліальний глікоцит - це перша лінія захисту від витоку білка. Вона складається з мембранних протеогліканів (синдекано-1, глипкану) з глікозаміногликановими ланцюгами (гелосульфат, гіалуронова кислота, хондроітин сульфат). При діабеті гепаранесу регулюється гіперглікоємією і запальними цитокінами, що містять гемопоран сульфат і обшивають глікоциком в кровообіг. Підвищений сироватковий синдекан-1 і гіалуроновий рівень

Реципрокаль ендотеліальний – Подоцт Кроттальк

Ендотеліальні клітини та подоцити спілкуються двосторонньою через паракринові сигнали, які підтримують цілісність фільтрації бар’єру. Пошкоджений ендотелій випускає фактор росту судин - А (ВФГ-А) для підтримки фенстрації, але надмірна ВФГ-А на ранньому цукровому діабеті широки фенструації та порушує діафрагму, що підвищує рухливість гомілковоцитів. Попередження, що викликається ангіополіетиново-подібними пептидами (ANGPTL4)

Інтерстиціальний HOME PAGE CATALOG WIDGETS СТАТИСТИКА

Після того, як альбумін переходить на пошкоджену ендотелію та підвалювальну мембрану, вона накопичується в тубулоінтертиті, що викликає травму трубчастих клітин через кілька механізмів. Фільтрований альбумін переабсорбує за допомогою проксимальних трубок через мегалін і куліну рецептори; надмірна альбумінна навантаження викликає ендоплазматичну регуляцію, мітохондріальну дисфункцію, і випуск прозапальних цитокінів (MCP-1, RANTES, IL-8). Тубулярні клітини активують NF-κB і виробляють ендотеліну-1 і Ang II, які подальшітуберальні капітулиці, сприяють подальшимітултілті

Роль ендотеліальних мікрочастинок

Ендотеліальні мікрочастинки (EMPs) - це невеликі мембранні вушка, що обжують від активованих або апоптотичних ендотеліальних клітин. При діабеті рівень циркуляції EMP підвищені і корелатуються з ендотеліальної дисфункції, альбумінурії та майбутніх серцево-судинних подій. ЕМП не є явними маркерами травми; вони активно розмножуються ураженням судин шляхом передачі окислювально модифікованих білків, мікроРНК, і прозапальних ліпідів для реципієнтованих ендотеліальних клітин, що викликає ендотеліальну активацію, зменшуючи NO виробництво, а також сприяння пригніцію моноциту. CD144+ EMPs може бути викликані

Клінічні наслідки: Біомаркери та Стейінги

На відміну від традиційно вимірюваних альбумінурії (повернення сечі-геоін-крематинового співвідношення), ендотеліальна дисфункція може бути виявлена раніше за допомогою специфічних біомаркерів, які відображають аспекти ендотеліальної травми. За допомогою цих біомаркерів у клінічну практику може мати можливість більш раннього ризику стратифікації і персоналізованої терапії. Ключові біомаркери включають:

  • Plasma фон Віллебббренд фактор (vWF):] Підвищений при діабеті і корелює з ендотеліальної активізації та дисфункції; вища VWF самостійно прогнозує прогресування альбумінурії та серцево-судинної смертності.
  • Солуб тромбомдулін: Індикатор травми ендотеліальної мембрани клітин; вищі рівні прогнозування прогресії від нормоальбомінурії до мікроальбомінурії та мікроальбомінурії до макроальбомінурії.
  • ADMA:] Незалежний предиктор зниження функції нирок і втрати електронноїGFR; інтервенції, які нижчі інгібітори ADMA (наприклад, інгібітори ACE та інгібітори SGLT2) пов'язані з ренопротекцією.
  • Урінарні ендотеліальні мікрочастинки: Шотланд від пошкодженого гломерулярного ендотелію; що виникають як ранні чутливі маркери, які можуть відрізняти від діабетичної та недіабетичної хвороби нирок.
  • Гликокалікс компоненти: Синдекан-1, гіалурон, а також гепаран сульфат в плазмі відображають глікокалікс шедддінг і коррелат з акварітурою тяжкості.
  • Endocan:] (розчинний протеогликан) з активованими ендотеліальними клітинами, що регулює адгезивність запальних клітин; підвищені рівні у діабетичних пацієнтів прогнозують нефропатію, незалежно від традиційних чинників ризику.

Клінічно, що розпізнає прогресивну ендотеліальну дисфункцію дозволяє до останнього втручання до значних втрат нефронів. Поточне лікування діабетичної хвороби нирок (КДОК) використовує розрахунковий курс гломерулярної фільтрації (eGFR) та категорії альбумінурія, але невіруюче ендотеліальні біомаркери можуть рефінфікувати стратифікацію ризику та визначити високоросійські нормаоальбоминурні пацієнти, які б вигодять від ранньої репротекторної терапії. Концепція «ендотеліальний ризиковий рахунок» поєднує в собі кілька біомаркерів, які досліджуються в перспективних когортах.

Лікувальні стратегії для збереження ендотеліальної функції та запобігання білковижню

З огляду на центральну роль ендотеліальної дисфункції, лікування, які відновлюють біодоступність NO, зменшують окислювальну стрес, стабілізують глікокс, а пригнічують запалення є важливим для запобігання та уповільнення діабетичної хвороби нирок. На щастя, кілька існуючих цукрових діабетів терапія вичерпає ендотеліальні захисні ефекти за рахунок зниження глюкози, а також нові агенти, спеціально цільові ендотеліальні шляхи.

Гликемічний контроль

Інтенсивний контроль глюкози знижує ризик мікроальбомінурії приблизно 25–40% у обох типах 1 (DCCT) та цукровому діабеті типу 2 (UKPDS). Користь частково пропалюється зниженням рівня АГ, окислювальним стресом, запаленням, що ціль ендотелію. Однак навіть при хорошому глікологічного контролю, залишковий ризик залишається внаслідок «метаболічної пам'яті»—гіперглікоіндуковані епігенетичні зміни (переваги стразу, метилювання ДНК) що переніс після нормоглігії. Дослідження DCCT/EDIC показали, що перед інтенсивною терапія знижується серцево-судинні події та нефронтологічна резистентно-гетика

РААС блокада

Антипротеїновий антиоксидантний ангіотензин-конвертуючий інгібітори (АСЕІ) та ангіотензин рецепторні блокатори (АРБ) залишаються першими антипротеїнурними кардіопротеїновими кардіопротеїнними. Вони нижують гломерулярний тиск через вазодувне артерію, зменшують ризик ендотелію та парацелярного утворення розриву, а також зменшують окислювальні навантаження при гальмуванні антиоксидантів НАДДДД

Нестероїдний мінералоокортикоїдний рецептор

Finereón, вибірковий нестероїдний мінералоокортичний антагоніст рецептора, з'явився як ключова терапія для діабетичної хвороби нирок. За допомогою блокування мінерально-окортикоїдної перенапруги - виводять алостероном і глюкокортикоїдами в цукровому діабеті—фіренон знижує ендотеліальний запалення, окислювальний стрес, а також фіброз, незалежно від впливу артеріального тиску. У FIDELIO-DKD, Finereone знизив первинну композитних міток (кідна недостатність, стійке зниження АГФР, зниження смертності) на 18% і знижені мітолотолориті

SGLT2 Інгібітори

Сультикозний антиоксидантний антиоксидантний плазмотинний антиоксидантний антиоксидантний антиоксидантний сорбент, що підвищується антиоксиданти, що мають антиоксидантну антиоксидантну антиоксидантну проникність, що сприяє підвищенню антиоксидантів, що мають антиоксидантну антиоксидантну антиоксидантну проникність, що сприяє підвищенню антиоксидантів, що мають антиоксидантну антиоксидантну антиоксидантну антиоксидантну енцефалозину, а також підвищенню антиоксидантної здатності, що знижує окислювальну дію, зменшуючи внутрішньоклітинний глукоз та активуючу AMPK, а також покращують ендотеліальну функцію, що знижує антиоксидантність та знижені

GLP-1 Агоністи рецептора

Глюкагон-подібні пептид-1 рецептор агоністи (ліраглутид, семаглутид, дулаглютид, ексенатид) зменшити альбумінурія за межі того, що очікується від глюкози та впливу ваги. Вони активують ендотеліальні рецептори GLP-1, збільшення NO виробництва через сигналізацію КАМП / PKA, зменшення ендотеліального запалення при гальмуванні NF-κB активації, а також зменшення окислювального стресу. LEADER показав ліраглутиду, знижені ниркові події на 22%, що значно зумовлено зниженням нових макроальбомів РА2. Комбінальні та ниркові ожиріння, зокрема, зокрема, що мають особливо ефективні переваги ГЛАП-1, що мають РА

Адреса окислювальний стрес

На сьогоднішніх антиоксидантах, як N-ацетилцистеїн (NAC) показали помірне зниження в альбумінурії в невеликих дослідженнях, але результати несприйнятні і обмежені поганою біодоступністю. Пентоксифалін, метилксантин з протизапальними і антиоксидантними властивостями, знижує білокурія при додаванні до РААС блокад (PREDIAN пробна терапія), ймовірно, через гальмування фосфородитерази і зменшення виробництва TNF-α. Докладніші експериментальні підходи включають доповнення BH4 до репарації ЕНО, яка показала обіцянку в невеликих людських дослідженнях, але вимагає високих дозаторів, що сприяють змінному гальмуванню.

Відновлення Гликокаліксу

Сулодексид, суміш сульфіту гепарану (80%) і дерматтану (20%), спочатку перспектива для зменшення альбумінурії шляхом заміни глікокаліксних компонентів. Однак велика фаза 3 судові випробування не вдалося показати суттєву користь над плащами, можливо через недостатнє дозування, погану біологічну біодоступність або вибір пацієнта. Більш перспективними є пінгозан полісульфат, напівсинтетичний глікозаміногликан з анти-гепараною активністю, а також нові сполуки, які особливо гальмують гепарану ферментативну активність. Зберігаючи нормоглікозію та захистить клінічний тиск залишаються найефективнішим

Ендотелі

У гліцині, що використовуються при лікуванні енгеоптики натрію, є антагоністом, що знижує білкову хворобу в діабетичному захворюваннях нирок при додаванні до плазми (сонарної пробної). Він працює, зменшуючи проникність ендотелію через знижений енцепто-медифікований судинозвуження, зменшуючи мезанію клітин, зменшуючи лопоцитову травму. Тестування SONAR показали, що анаразентний ризик затримки сироватки або ЕСРД на 35% у хворих з АГФР 25-75 мл/хв/1.73м2 та АД 300-5000

Анти-інфламуючі та антисептичні підходи

Цільова хронічна запалення безпосередньо показали обіцянку. Вибірковий антагоніст CCR2 CCX140-B знижена альбумінурія в фазі 2 випробування, а барициніб, інгібітор JAK1/2, знижена альбумінурія в тесто-опаливному дослідженні, хоча проблеми безпеки щодо інфекцій і тромбозу, що широко поширені використання. Клітинний сенцесинг ендотеліальних клітин все частіше визнається водієм стійких ендотеліальних моделей в діабеті; сенсингові клітини виділяють прозапальну, профібротичну секрецію (SASP), яка пошкоджує сусідні клітини. Сеноцитові клітини (daatinsibceibce

Збагачувальні фронтальні елементи: ендотеліальні прогеніторні клітини та епігенетичне перепрограмування

Вибухобезпечні клітини ендотеліальної прогенції (EPCs) є кістковими клітинами, які є вдома для сайтів судинної травми та ремонту пошкоджених ендотелію через паракринні механізми та безпосередню невірність. У діабеті зменшуються цифри та функції, їх дисфункція корелює з вираженістю альпінурії, ендотеліальної дисфункції та серцево-судинного ризику. Терапії, що мобілізують або омолоджують EPC, включаючи статини через PI3K / Akt активацію, вправа через зсувне стресове зростання еНОС, та деякі інкрементиляційні клітини

Епігенетичне запрограмування є іншим передником. Гіперглікозні індуси, що пропускають зміни метиляції ДНК, модифікації гітону (H3K4me1, H3K9ac), і вираз мікроРНК (miR-21, miR-29, miR-126), що переніс навіть після нормалізації глюкози і підтримують ендотеліальні клітини в дисфункційному, прозапальному стані. Препарати, які відвертають ці епігенетичні ознаки—гісточкові інгібітори епітелію (алпротична кислота, вихіностат), інгібітори ДНК (асоціаційно-імплантидинові) та патологи бромоно-іменогентикулярної епігенції (JQ—1)

Висновок

Неперевершена дисфункція енциклопеда є не лише ускладненням діабету, але механістичною ланкою між гіперглікемією та білками. Це найбільш ранніх виявлених порушень при патогенезі діабетичної хвороби нирок. Розуміння міжплечових стресів, запалення, неопалення, а втрата глікокаліксу забезпечує когерентну раму, щоб пояснити, чому ендотеліальна цілісність є охоронцем гломерулярної селекції. Лікувальні стратегії, які ці шляхи – від РААС блокада, SGLT2 пригнічення, а нестероїдний MRA-терапія, що запобігає гліколіну