Розуміння клітинок та підшлункової бета

Імунна система - це тонко налаштована мережа, призначена для розрізнення самовідносин. У аутоімунних захворюваннях ця дискримінація не зникає, що призводить до руйнування здорових тканин. Панкреатичні бета-клітини, розташовані в алетах Langerhans, особливо вразливі в умовах, таких як діабет 1 типу. Ці клітини є єдиними виробниками інсуліну, гормон, необхідний для гомеостазу глюкози. При бета-клітинах атакуються і знищуються, організм втрачає свою здатність регулювати цукор крові, внаслідок чого в життідовга залежність від екзоогенного інсуліну і підвищеного ризику ускладнень, як нейропатія, ретинопатія, і серцево-судинні захворювання.

Збудник аутоімунності панкреатив передбачає як генетичну схильність і екологічні тригери. Під час деяких генів лейкоцитів людини (HLA) особливо HLA-DR3 і HLA-DR4, вживає значний ризик, більшість генетично схильних індивідів ніколи не розвивалися захворювання. Цей огляд сильно вказує на екологічні фактори, як необхідні ініціатори або акселератори аутоімунного процесу. Серед цих факторів екологічні алергени—підстанції, які зазвичай провокують алергічні відповіді— все частіше визнані потенційними ініжувачами трансактивних імунних атак проти панкреатичної тканини.

Концепція молекулярної мімікрації

Молекулярна мімікрія є добре встановленим механізмом в автоімунності. Він виникає, коли іноземний антиген, наприклад білок з алергену або збудника, поділяється структурною або послідовною гомологією з самопротеїном. Імунна система, у його зусиллях для усунення іноземної загарбки, генерує антитіла і клітин Т, які неперевершено розпізнають і атакують самоантиген. Для панкреатичних бета-клітин, було виявлено кілька самопротеїнів, в тому числі глюкозитної кислоти (GAD65), інсулін, і єлетичною білково-фосфолтитної катанітної ДНК

Атергени навколишнього середовища можуть мити ці самоантигени. Наприклад, деякі білки в молочному коров'ячому молоці — так як сироватка квареліну — показані, щоб поділитися епітопами з антигенами бета-клітини. Аналогічно, білки з пшениці (глютен) і сої можуть стимулювати клітини Т, які крос-реакт з білками із вихідного жиру. За межами харчової алергенів, інгаляційні алергени, як і пилові клітковини, можуть також носити пептидні послідовності, що нагадують панкреатичні самоанти. Імун відповідь на ці алергени, іні ану, зокрема, змішані, що перетворюють токсини, Tdom-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди-ди

Важливо, молекулярна імікра не обмежується лінійною схожістю епітопу; конформатована і післятрансляційна модифікація може також приводити трансреактивність. Наприклад, деамідація пептидів глютену шляхом трансглютамінази тканин підвищує їх імуногенність і може збільшити ймовірність перехресної реакції з антигенами панкреати при сприйнятливих господарях.

Енергени навколишнього середовища, які посилаються на панкреатитичну автоімунність

Дієтичні алергени

Геопадемологічні дослідження неодноразово пов'язані з ранньою впливом молочного корова з підвищеним ризиком діабету типу 1. Метааналіз прикладу-контрольних і когортних досліджень виявили, що немовляти, що вводяться до молочного корова до 3–4 місяців віку, мали значно більш високий ризик розвитку аутоантитіоцитів. Запропонований механізм передбачає молекулярну міграцію між сироватковим альбуміном і білком бета-клітинним IGRP або GAD65. Аналогічно, глютен з пшениці неускладнений. У індивідів з целюлопатією, що викликається глютеном, - поширеність цукрового діабету 1

Було досліджено інші харчові білки, включаючи сої та яєчні білки, а також досліджено. Хоча докази є менш надійними, моделі тварин свідчать, що сої протеїн ізолювати може прискорити цукровий діабет у неофісному діабетичному (NOD) мишей, можливо, через молекулярну міграцію з інсуліном або іншими епітопами. Терміни та доза алергену виявляють критичні; ранній та багаторазовий вплив може бути більш ймовірним, щоб викликати аутоімунність, ніж пізніше введення.

Інгалятні алергени

Атергени повітряно-морського типу, такі як пилосос, кліщі та спіри цвілі були менш вивчені, але виявляються як потенційні тригери. Велике населення на основі Фінляндії виявили, що діти з атопічної сенсибілізації до дільничного пилка і timothy трави мали скромно підвищений ризик розвитку аутоантитіл. Сезонна варіація в цукровому діабеті забезпечує непрямі докази; в деяких регіонах піковий захват діабету становить кілька місяців після пікового сезону, що відповідає імунній відповідь, що викликає інгаляційні алергени, які пізніше крос-реактиви з підшлункової залози.

Будинок пиломатеріалів, зокрема, дер р 1 і дер р 2, містять послідовності, які схожі на порції антигену бета-клітину IA-2 (інсуліномо-асокіфікованого білка 2). У вітро дослідження показали, що клітини T від діабетичних пацієнтів відповідають як пилоподібних пептидів, так і IA-2 пептидів, що пропонують кросактивність. Форми алергени, такі як ]Aspergillus і Alternaria, хоча і harbor потенційні милотермічні

Вірусні та бактеріальні алергени

Хоча не класичні алергени, інфекційні агенти можуть діяти як екологічні тригери за допомогою подібних механізмів мікроциркуляції. Ентеровіруси, особливо коксацейровірус B, сильно пов'язані з діабетом типу 1. Вірусний білок P2-C ділиться послідовною гомологією з GAD65, і інфекції може викликати відповіді клітин T, які крос-реакти з антигенами із видаленням. Аналогічно, бактеріальний білок з ]Mycobacterium avium]. paratuberculosis, як правило, ці блоцитери можуть вважатися

Епідеміологічна та експериментальна

За допомогою екологічний алергенів і аутоімунності підшлункової залози підтримується як епідеміологічні спостереження і експериментальні моделі тварин. Захворюваність діабету типу 1 різко зростає через минулі 50 років, особливо в промислово розвинених країнах. Цей швидке збільшення не можна пояснити генетичними змінами, що посилюють екологічні фактори. При цьому, поширеність алергічних захворювань, таких як астма, екзема, а також харчова алергія також зросла паралельно. Пози «гігієнової гіпотези», що знизило вплив інфекцій на ранньому житті, зрушує імунітет до молекулярної алергічної реакції Th2-biased, яка може перетворювати схильність або презимагніто

Екологічні дослідження показують позитивне співвідношення між регіональним поширеністю атопії та цукровим діабетом типу 1. Наприклад, країни з вищими показниками алергії арахісу та астми, також, як правило, мають більш високі показники дитячого діабету типу 1. Однак ці кореляції не доведуть каузацію, а також супутниці, такі як дієта, вітамін D статус і забруднення повинні бути розглянуті.

Перспективні когортання дослідження, такі як Автоімунність діабету у молодих (DAISY) та екологічні визначення діабетів у юних (TEDDY), мають більш прямі докази. TEDDY, які слідують генетично на ризику дітей від народження, виявили, що ранній вплив молочного корова та клейковини до 6 місяців віку пов'язаний з більш високим ризиком розвитку, аутоантитіла. Крім того, діти з підвищеними рівнями IgE проти специфічних харчових алергенів мали скромний, але значний підвищений ризик прогресування діабету. Ці знахідки послідовно сприяють гіпотезі, які можуть бути аувтіозацію.

Моделі тварин пропонують механіку опору. У НІД мишей, які спонтанно розвивають аутоімунний діабет, введення молочного білка корова прискорює хворобу насетті. Аналогічно, годування НІД мишей безглютенової дієти затримки або зменшує захворюваність діабету. У погладжуючий експеримент, НІД мишей були сенсізовані до яєчників (наприклад, білок) і потім оскаржуються білками; ті з найбільшою реакцією IgE показали прискорене бета-клітинне руйнування. Важливо, прийшвидшливе перенесення клітин T з OVAIL-сенсорів, що можуть бути демонструвати переступні, що

Генетичні та екологічні взаємовідносини

Не всі піддаються перехресному алергену розвивається аутоімунність підшлункової залози. Генетичні фактори, що впливають на порогу до толерантності. Найсильніший генетичний фактор ризику для діабету типу 1 є класом II регіону HLA, який визначає, які пептиди представлені до клітин T. Особини з високими ризиками HLA (наприклад, DR3/DR4, DQ2/DQ8) є більш ймовірним для представлення алерген-деревих пептидів, які мімімічними антигенами з бета-клітину. Інші гени, такі як інсуліновий рівень корму (VM4-4)

Термін дії є критичним. Раннє запліднення – це період імунозрівання та мікробіальної колонізації. Гнутозапрощена лімфоїдна тканина (GALT) грає центральну роль при пероральному допускі. Якщо алергени запроваджені занадто рано—нав'язують глютеновий бар'єр повністю розроблений, або у великій кількості, вони можуть обходити механізми толерантності і викликати алергічну відповідь, що пізніше крос-реактиви з панкреатичними тканинами. Зовні, затримані введення певних продуктів може також збільшити алергічний ризик, як видно в останніх рекомендаціях для запровадження арахіс. Інтерплемент між алергенною екстенцією, мікробіально-концептивністю, генетичнаційними дослідженнями та генетичними дослідженнями, генетичними дослідженнями, генетичними дослідженнями, генетичними показниками, генетичними показниками, генетичними генетичними показниками, генетичними показниками та генетичними показниками.

Наслідки профілактики та лікування

Розуміння ролі екологічних алергенів при ініціації аутоімунності панкреатики відкриває кілька протягів для втручання. Основні стратегії запобігання можуть зосередитися на модифікації алергену в генетично при різках немовлят. Наприклад, грудне вигодовування виключно на перші 6 місяців, постояючи введення молока корова і клейковини до 3–6 місяців віку, і забезпечення адекватного вітаміну D і омега-3 жирової кислоти може знизити ризик. Деякі клінічні випробування тестують наслідки раннього глютену або гідролізованої формули на розвитку аутоантиті.

По-друге, попередня профілактика цілей індивідів, які вже розроблені, є автоантитіла, але ще не прогресуються до клінічного діабету. У таких індивідів, алергену уникнення або імунотерапія, щоб десенсибілізувати імунітет може градус. Протоколи десенсибілізації, вже використовуються для арахісу і алергії пилу, можуть бути адаптовані до неприпустимої толерантності до трансактивних алергенів, потенційно зменшуючи аутоімунний відгук. Однак цей підхід вимагає ретельного вибору відповідних алергенів і моніторингу несприятливих ефектів.

Біологічні терапії, які блокують трансактивну імунну відповідь, також ведуть дослідження. Моноклональні антитіла проти CD3 (teplizumab) показали обіцянку у затримці насетці діабету типу 1 у високоросійських індивідах. Комбінація такої імуномодуляції з алергенно-специфічною імунотерапія може забезпечити синергістичний ефект. Ще однією з них є застосування пептидних вакцин, які включають як алерген, так і самоантиген для відновлення імунітету і просування регуляторних клітин T (Tregs). Ці підходи все ще рано-стагеджують, але мають потенціал.

Для пацієнтів із встановленим цукровим діабетом Type 1, контроль алергічного запалення може зменшити аутоімунний напад і зберегти залишкову функцію бета-клітину. Дослідники свідчать про те, що суворі дієти для усунення може знизити вимоги до інсуліну у деяких пацієнтів, хоча великі випробування не мають. Зважаючи на складність імунної системи, персоналізований підхід до медикаментів — враховуючи індивідуальний тип HLA, профіль алергену, а мікробіальний склад — необхідно розробити ефективні інтервенції.

Майбутні напрямки досліджень

Several critical questions remain. First, which specific epitopes on environmental allergens are responsible for cross-reactivity with pancreatic antigens? Advances in computational biology and phage display libraries could help identify these sequences and allow for the development of targeted immunotherapies. Second, what is the role of the microbiome in modulating the response to allergens? The gut microbiome influences both allergic sensitization and autoimmune diabetes. Specific bacterial strains, such as Lactobacillus and Bifidobacterium, may promote Treg development and protect against cross-reactive autoimmunity. Probiotic interventions are under investigation in TEDDY and other cohorts.

Третя, як взаємодіяти різні алергени? Багато людей чутливі до декількох алергенів. Можливо, що примулятивний вплив або послідовне вплив різних крос-реактивних алергенів синергетичним чином підвищує ризик аутоімунності. Довгийні дослідження з комплексними алергеновими панелями та багаторазовим імунним моніторингом потрібні. Четвертий, роль не-IgE-медифікованих алергічних відповідей (наприклад, IgG4, IgA) у панкреатичний аунімації погано зрозумілий. Майбутні дослідження повинні включати більш широкі антиbody профілі та клітинні T, щоб захопити повногенів.

Нарешті, масштабні рандомізовані контрольовані випробування ухилення алергену або імунотерапії у популяціях ризику необхідно встановити причину та клінічну ефективність. Такі випробування є складними через тривалу затримки між впливом та хворобою, але використання біомаркерів кінцевих точок (наприклад, автоантитіла) може скоротити тривалість дослідження. Міжнародний консорціум, як TEDDY і TrialNet, надає інфраструктуру для цих амбітних досліджень.

Висновок

В умовах генетичної діагностики, що екологічна алергени сприяють ініціюванню аутоімунних відповідей проти клітин підшлункової залози, підтримуються зростаючим органом епідеміологічної, генетичної та експериментальної докази. Молекулярна міграція між агеном-деревими пептидами та антигенами бета-клітини, що містять чуйний механізм, за допомогою якого алергічні відповіді можуть зламати імунітет і викликати діабет 1 типу. Молоко корова, клейковина, пилові кліщі, і певні віруси, які були найбільш сильно неускладненими, але список потенційних тригерманців, ймовірно, щоб розширити як дослідження прогресу. Хоча багато питань залишаються, визнання але всі антиоксидантних факторів, можуть стати причиною, що є помірним фактором, що сприяють генетичним.

Зовнішні ресурси для подальшого читання: