Глобальний бурден ожиріння та тип 2 діабет

Гальмічний вплив на фізичну активність та антиоксидантну хворобу (CDD3), що містить фізичну активність, а також антиоксидантну тенденцію.

Адіпсис Т.В. Дисфункція: Незаперечний двигун

Тканина адіпсу була колись видана як пасивна енергетична депо. Сьогодні вона визнана високоактивним ендокриним органом, який секретує широкий масив біоактивних молекул, що колігуються атипокіями. У ожиріння агіпоцити проходять гіпертрофію (збільшення розміру клітин) і гіперплазія (збільшення кількості клітин). Як жирові клітини виходять за межі нормальної ємності, вони відчувають гіпоксію, механічний стрес, ендоплазматичний стрес. Ці стреси викликають випуск хіміотактичних сигналів, зокрема, моноцитний хіміотетрактантний білок-1 (MCP-1), що нарощують імунні клітини, предомінфлітензні тканини, попередньо

Поляризація макрофагів та адіпокін Мілієв

У худих осіб макрофагах жирової тканини (ATMs) переважно присутні M2 (антизапальні, не активовані) фенотип, секретні цитокіни, такі як interleukin-10 (IL-10) і збереження тканинного гомеостазу через еффероцитоз і ремоделювання тканин. У ожиріння фенотиповий перемикач виникає в напрямку M1 (прозапальні, класично активовані) макрофагами. Ці клітини M1 виробляють високі рівні TNF-α, IL-6 і резинці. Кількість банкоматів може збільшитися від 10% до більш ніж 50% загальної жирової тканини в сильному балансі.

Молекулярні механізми інфламації-індукованої інсулінної стійкості

Запальні медіатори, випущені з дисфункційної жирової тканини, активують кілька внутрішньоклітинних шляхів сигналізації, які безпосередньо погіршують інсулінову дію. Найвідомішими є сиринна / теронінова кінази, такі як кінази IκB (IKK) і c-Jun N-термінальна кінази (JNK). Ці кінази фосфорилат інсуліну рецепторна субстрат (IRS) білки на сиринних залишках, які гальмують їх здатність займатися інсулін рецептором і пропагують фосфатидилінозитол 3-кінази (PI3K) / Aktster.

TNF-α і IL-6 Зареєструватися

TNF-α був одним з перших цитокінів безпосередньо пов'язаний з ожирінням індукованої інсулінорезистентності. Він активує як IKK / NF-κB і JNK шляхів через його рецептор TNFR1. У м'язі та печінці TNF-α зменшує вираз глюкози транспортного типу 4 (GLUT4), обмежує поглинання глюкози, сприяє ліполізу в адипоцитах, підвищує цитоцити FFA, які додатково погіршують інсулінну чутливість. IL-6 має більш складний, контекстно-залежні ефекти: при гострому IL-6 випуску від контракту при здійсненні може підвищити чутливість змішувача тканина

НФ-κB і JNK доріжки

Ядерний фактор kappa-light-chain-enhancer активованих клітин B (NF-κB) є майстер-транскрипційним фактором для запальних генів. У неухиленої жирової тканини NF-κB є протистояним активом, водіння виробництва TNF-α, IL-6 і MCP-1. MCP-1 додатково набирає макрофаги, створюючи позитивний зворотний зв'язок, що сприяє запалення. JNK, активований запальними цитокінами і ФФА, також сприяє інсулінорезистентності фосфору, що IRS-1 при сирині 307 (у гризу, що підтверджується печінкціями, що [S: 1F: 1F: 1F: 1F: 1F: 1F: 1F: 1F: 1F: 1F: 1F: 1F: 1F: 1F: 1F: 1F: 1F: 1F

NLRP3 Inflammasome і IL-1β

Уроки, що містяться в даній області, є нефризований, багатопротеїновий комплекс, який виступає в якості датчика метаболічної небезпеки. NLRP3 активується сигналами, зазвичай підвищеними в ожиріння: кераміди, насичені жирні кислоти (наприклад, пальмитат), реактивні види кисню (ROS), а також сечова кислота. При активації NLRP3 набирає ASC і прокапс-1, що призводить до змащення прокапсу-1 в активну кашпо-1. Каспаза-1 потім обробляє про-IL-1β і про-ІЛ-18 в їх зрілі, проопіонентні форми. IL-1β

Ліпід-Індукція: керамиди та TLR4

Насичені жирні кислоти не тільки активують NLRP3 запалом, але і безпосередньо залучають Toll-like receptor 4 (TLR4) на макрофагах і адипоцитах. TLR4 сигналізація, через MyD88 і TRIF, веде до NF-κB і JNK активації. Ceramides, які накопичуються в жировій тканині облисних осіб, діють як другий месенджери, які гальмують сигналізацію Акту і сприяють мітохондріальної дисфункції, подальше посилення ROS і запалення. Цей ліпідний запальний шлях забезпечує прямий молекулярний міст між надлим і порушенням дії.

Запалення в периферичних тканинах мішені

Запальна напляшка не залишається конденсованої для жирової тканини. Вона поширюється на скелетні м'язи, печінку, і панкреатичні алети, кожен з відмінними наслідками, які колективно сприяють системному гіперглікемії.

Скелетальні М'язи

М'язові рахунки приблизно 80% післяпринового глюкози. У ожиріння внутрішньоміоцелюльні ліпіди (діакілгліцероли, керамиди) накопичуються, а макрофаги інфільтрують м'язовий інтерститію. Місцеві TNF-α збурає інсуліностимулюючу дію глюкози шляхом зниження GLUT4 транслокації до плазмопластичної мембрани і зменшення глікогену глікоподібного синтезу. Недавній чистий оксид є нижчим за рахунок, що блокує інсуліну рецептора, що приєднується до цитоплазми рецептогену.

ЛІТЕРА

У печінці інсулінорезистентність проявляється як підвищений глюкогенез і накопичувальний ліпід (гепатичний стеатоз). Запалення цитокінів, зокрема TNF-α і IL-6, активують IKKβ/NF-κB, що пригнічує здатність інсуліну пригнічує глюкозні ферменти, такі як глюкоза-6-фосфатаза і фосфорофенолпіпровматозний цитоцит (PEPCK). Це призводить до надмірного кровотворення глюкози, примітка швидкого закріплення гіперглікемії в T2LD

Панкреатика Ізолети

Запалення також атакує підшлункової бета-клітини, які відповідають за секрети інсуліну. Довготривала активність IL-1β та TNF-α індуси бета-клітинного апоптозу, зменшує експресію гена інсуліну, а також порушення секреторної здатності. Самі тромбоцити можуть набирати імунні клітини (макрофаг, клітинки T) через хіміокіну, формуючі асоціовані лімфоїдні структури, які нагадують ці бачив в діабеті 1, але з різним цитокінним профілем. Цей панкреатичний запалення сприяє критично зниженню інсуліно-резистентної стійкості до перекриття, як цукровий діабет

Стратегії протидії запаленню в огорті-розірваному діабеті

З огляду на центральну роль запалення, націлений на нього пропонує раціональний лікувальний підхід. Діапазон від модифікації способу життя до фармакологічних агентів, які спеціально блокують запальні медіатори.

Фармацевтичні анти-інфламуючі агенти

Кілька препаратів, які спочатку розроблені для інших запальних умов, були протестовані для профілактики діабету і лікування, з різним успіхом.

  • Салата]: Неацтилатований саліцилат, який гальмує IKKβ/NF-κB. Клінічні дослідження, такі як засвоєння запалення за допомогою сальсалату (TINSAL) дослідження показали скромні, але послідовні скорочення в HbA1c (на 0.3–0.5%) і швидке глюкозу у хворих з T2DM, разом з зниженими циркуляцією CRP та рівнями сечової кислоти.
  • Anti-TNF біологіка]: Infliximab, adalimumab і etanercept, широко використовується для ревматоїдного артриту і псоріазу, виготовляли змішані результати в метаболічних результатах. Деякі невеликі дослідження показують поліпшену чутливість інсуліну, але мета-аналізи показують, що не існує суттєвого ефекту на HbA1c, і побоювання про збільшення ризику інфекції обмежують їх використання для діабету окремо.
  • антагоністи рецептора IL-1: Anakinra, рекомбінант INTAG-1, поліпшена функція бета-клітину (розраховані рівнями C-пептиду) та зменшеними маркерами системного запалення у хворих з неостанним типом 2 цукрового діабету в плащогенному тесті. Довгий рецептурами підлягають дослідженню.
  • Канаакінуб: Моноклональний антиbody, що вивчає IL-1β. Знак CANTOS (Canakinumab Антиопаливний Thrombosis Outcomes Study) випробування, що включає понад 10000 пацієнтів з перед інфарктом міокарда та високою чутливістю CRP ≥2 мг/L, показали, що канакінуб значно знижується серцево-судинні події. Зокрема, це також знижений інцидентний діабет приблизно на 40% у тих, з препідіабетами на базовій лінії. Це забезпечує найсильніші клінічні докази, які безпосередньо знижують запалення може запобігти T2DM.

Дієтичні переживання

Дієта грає наодинці безпосередню роль при модулюванні системного запалення, незалежно від втрати ваги. Mediterranean дієта, багатий омега‐3 жирних кислот (від риби та оливкової олії), поліфенолів (ягода, червона вино, екстра-рожева оливкова олія), а клітковина, була показана в рандомізованих випробуваннях, щоб зменшити CRP, IL‐6 та інші запальні маркери. Омега‐3 жирні кислоти, зокрема еікопентанова кислота (EPA) і docosahexaenoic кислота (DHA), є прекурсори, ніж ути, а також для спеціалізованих медіаторів, які захищають медіаміфоси

Фізична активність

Регулярне вправо має як прямі, так і непрямі протизапальні ефекти. Гостре вправа викликає перехідне збільшення IL‐6 від скорочення м'язів (міокіну), які парадоксально стимулює протизапальні цитокіни, такі як IL‐10 і IL1ra при гальмуванні виробництва TNF‐α. Згодом послідовна фізична активність знижує кількість макрофагів жирової тканини і зрушує їх до фенотипу M2. Вправа також підвищує чутливість інсуліну через транслокацію AMPK і GLUT4, незалежно від втрати ваги. Поєднання аеробного і опорного тренування з'являється найбільш ефективним для зменшення в'язкості.

Баріатрична хірургія

Для осіб з тяжким ожирінням (BMI ≥40 або ≥35 з коморбідністю), хірургія баріатри випускає драматичні та стійкі поліпшення в гліко-контрольному контролю, часто призводять до ремісії діабету. Зрозуміло, поліпшення чутливості інсуліну відбувається протягом декількох днів після операції, добре перед значним зниженням ваги. Цей ранній ефект приписується до швидкого зменшення системного запалення через калорійне обмеження, змінено гну гормон секретність (підвищений GLP‐1, PYY), а також зміни мікробіотичних властивостей кишечника. Постої, запальні маркери, такі як CRP, TNIN-α, IL‐6

Фактори способу життя: сон і стрес

Вдосконалення доказів, що ускладнює депривацію сну та хронічний психологічний стрес, як додаткові драйвери системного запалення, що з'являються ожирінням цукрового діабету. Обмеження сну підвищує рівень CRP та IL‐6 і зменшує чутливість до інсуліну, частково через підвищену симппатотичну нервову активність та кортизол. Розуміння на основі стресових програм показали скромні скорочення при запальних маркерах, хоча великі томні випробування в діабеті відсутні. Некорпоративне гігієна сну та управління стресом в комплексних програмах профілактики діабету може підвищити протизапальні ефекти дієти та вправи.

Роль мікробіоміту кишечника та ендотоксикії

Мікробіом gut є критичний модулятор системного запалення в ожиріння. Висока ‐fat, висока ‐sugar дієта індукує дисбіоз кишечника - при дисбалансі в складі гентних бактерій, що характеризується зниженим різноманіттям і більш високим співвідношенням Фізіалетових чутливостей до бактеріоцитів. Цей дисбіоз проігнорує цілісність кишечника, що дозволяє бактеріальні ліпополісахариди (LPS) від Gram‐negative бактерій, щоб перемістити в портфоліо - метаболічна ендотоксія. LPS активує TLR4 на імунних клітинах і асоціоцитах, що викликають N‐F

Майбутні напрямки та питання

Незважаючи на зростаюче розуміння запалення в ожиріння-індукованого діабету, залишаються кілька проміжків. Спочатку гетерогенність запальної реакції серед осіб передбачає, що персоналізовані підходи можуть знадобитися. Наприклад, деякі пацієнти мають високий рівень TNF‐α, а інші мають підвищену IL‐6 або IL‐1β; ціль специфічного цитокінового профілю з використанням біомаркери-керомокеромокероміку може поліпшити результати і зменшити непотрібний вплив широкого імуносупресії. По-друге, оптимальне затримування протизапального втручання незнімається. Раннє призначення запалення в предиабетах або навіть раніше, що призводить до ожиріння без метаболічної профілактики [0]

Більшість переднього столяра є розробка препаратів, які сприяють роздільній здатності запалення, а не просто блокують його ініціацію. Протеролюючи ліпідні посередники, такі як сольдовіни (E1, D1), марезини та ліпоксини, отримані від омега‐3 жирних кислот, показали чудовий ефективність у моделей тварин, щоб повернути жирову тканину запалення, зрушити макрофаги до фенотипу M2, і поліпшити чутливість до інсуліну. Клінічні випробування з синтетичними цитозами (наприклад, resolvin E1) знаходяться у людини для запальних захворювань. Якщо успішно ці агенти можуть забезпечити засіб, пов'язані з метою, щоб активно вирішувати хронічне запалення

Висновок

Сприяє підвищенню ефективності та діагностуванню, що сприяє підвищенню рівня активності та впливу на розвиток системи кровообігу.