Що таке мікрочимеризм?

Мікрохмеризм описує персистентність невеликого населення генетично відокремлених клітин в межах індивіда. Термін лікує з міфологічної Чимери — істота, що складається з частин з різних тварин, що полегшують стан, буквально означає, що один клітинний harbors з іншої генетично відрізняної особи. Це явище набагато частіше, ніж традиційно цінується і відбувається через природні процеси, а також медичні втручання.

Найвідомі природні джерела – вагітність. Під час вагітності біпрямий обмін клітин відбувається між матір'ю і плодом. Феталові клітини можуть мігрувати в материнську циркуляцію і тканини, що зберігається протягом десятиліть після доставки. Тим часом материнські клітини також перехрестяють плаценту і призводять до запою. Ці клітини ці цимері не пропускають пасажирів; вони можуть диференціювати в різні типи клітин, включаючи імунні клітини, стовбурові клітини, епітеліальні клітини, інтегруючи в органи, такі як печінка, серце і мозок. Цей мікрохінтеризм вважається, щоб грати роль в материнсько-стегнозному допускі, але це також тривалий стан здоров'я тканина тканина тканина

За вагітністю мікрохіміризм виникає з переливання крові, трансплантації кісткового мозку та трансплантації твердого органу. У налаштуваннях пересадки донори клітини складають іастрогенне цимеричне населення. Ступінь може діапазонуватися від надзвичайно низьких рівнів, виявлених тільки чутливими молекулярними методами, такими як цифровий ПЛР, щоб завершити цимеризм, що бачив у успішних трансплантаціях кісткового мозку. Зносостійкість і функціональний вплив залежать від органа трансплантованого, ступінь HLA, імуносупресивний режим, і імунної історії одержувача.

Історичний контекст: спостереження Старзля

Напівнаціональний інсайт зв'язує мікрохмеризм до толерантності до пересадки прийшла з Томаса Старцла та колег на початку 1990-х рр. Вивчення довгострокових вижилих трансплантатів печінки та нирок, вони спостерігали, що багато загартованих малих чисел донорних клітин в крові та тканинах. Зрозуміло, ці пацієнти часто експонували оперативну толерантність -прийнята функція щеплення безперервної імуносупресії. Це знахідка принципово зрушила поле з простих «самих» парадигм до більш нукендарм, де хмеризм активно модулює імунні реакції.

Перед цим трансплантувати імунологію домінували поняття, що всі іноземні тканини неминуче запускають потужну відмову від відмов, якщо імуносупресовані. Наявність донорових клітин в межах одержувача часто інтерпретувалася як порушення імунітету. Робота Старзля продемонструвала, що ці клітини можуть бути перенесені або навіть вигідно. Також піднялася можливість, що навмисне хімеризм може бути загартовано, щоб викликати високу толерантність.

Механізми індукції толерантності

Як мікрочимерні донорні клітини сприяють приймання? Виявлено кілька взаємопов’язаних механізмів.

Центральне видалення та аергія

Донорні клітини, які мігрують до тимусу або вторинних лімфоїдних органів, можуть пред'явити донора антигену для розвитку клітин Т. Цей хронічний, низький рівень впливу в неопаливому контексті може призвести до видалення донор-реактивних клітин Т (клональне видалення) або надати їм невідповідні (анергія). Процес мігрує центральну толерантність, де усунені самореактивні клітини Т. У деяких регістраціях тимус залишається активним і може освітлювати нові клітинки Т, щоб прийняти донорні антигени як само.

Нормативно-обчислювальний центр Т

Мікрохмерні клітини можуть розширювати та підтримувати нормативні клітини (Треги) специфічні для антигенів донора. Дослідження в моделях тварин та рецедентах людини показують, що Треги збагачуються в крові та щепленні мікрохімерних пацієнтів. Ці Треги пригнічують впливову клітину T через контактно-залежні механізми та випуск імуносупресивних цитокінів, як IL-10 та TGF-β. Прийнята передача таких Трегів може викликати толерантність до експериментальних моделей, висвітлюючи їх терапевтичний потенціал.

Створення толерантного мікроеколога

Донорні клітини, зокрема дендритичні клітини та мієлоїдно-деревих пригнічкових клітин, можуть секретувати індоламін 2,3-диоксидагенази (IDO) та інші фактори, які сприяють андрогенному мікросередовуванню. Це пригнічує активацію дендритичних клітин, пересуває диференціацію клітинок на регуляторні фенотипи, зменшує вироблення прозапальних цитокінів. Чистий ефект є зануренням імунної відповіді на сайті graft.

Змішаний хімизм і імунітет Баланс

Концепція змішаного хімерізму — де співідент і одержувача гемопоетичних клітин — особливо схильна до толерантності до індукції. У трансплантації кісткового мозку, що встановлюють змішаний хімеризм часто дозволяє одержувачу приймати наступний твердий органний щеплення від того ж донора без імуносупресії. Донор гемопоетичних стовбурових клітин постійно генерують нові імунні клітини, які освічені у тимусі одержувача, що призводить до до толерантності до життя.

Темна сторона: Мікрохмеризм в ре'єкції

Мікрохмеризм не завжди є доброякісною силою. У певних умовах він може посилити відторгнення або навіть викликати нову імунну патологію.

Граф-Версу-Хост Хвороби

У трансплантації гемопоетичних клітинах, донорові клітини, присутні в щепі, можуть атакувати тканини одержувача, що викликають захворювання щеплення-вибуху (GVHD). Це екстремальний приклад мікрохмеризму, де клітини хіміри є імунологічно активними і викликати системні пошкодження. У твердих органах трансплантація, аналогічний але рідкісний феномен виникає при перебігу донорів лімфоцитів, що втекти в кровообіг одержувача і кріпити атаку проти тканин хост. Клінічна презентація може включати висипання шкіри, дисфункцію печінки і шлунково-кишкові симптоми.

Хронічне відведення

Більш часто мікрочимерні донорні клітини можуть служити стійким антигеном джерела водіння хронічної відхилення. Донор ендотеліальні клітини, які залишаються в щепі, є мішеними для реципієнтних антитіл і клітин T, що призводять до пересадки судинної судини - прогресивної фібритичної оклюзії судин. Крім того, донорські клітини можуть стати професійними антигенними клітинами, які безпосередньо активують рецедентні імунні клітини через прямі шляхи алергії. Дослідження показують взаємозв'язок між декларуванням рівня мікрохмеризму і розвитком де б donor-специфічних антитіл, що свідчать про втрату хімерізму може перерватися.

Автоімунність

Мікрохмеризм, отриманий з вагітності, пов'язаний з аутоімунними захворюваннями, такими як склерода, системний червоний червоний еритематоз, і щитовидний. Хімімерні клітини можуть виробляти цитокіни, які порушують самовідносність, або вони можуть переступати з самоантигенами. Це забезпечує каутонарну ноту: ті ж клітини, які сприяють толерантності до пересадки, можуть, в різному генетичному або екологічному контексті, викликати автоімунність.

Фактори, які подають баланс

Чи може мікрочимеризм призводить до прийняття або відхилення залежно від декількох змінних ключів.

  • Cell type and State]: Донор гемопоетичні стовбурові клітини та незрілі дендритичні клітини, як правило, сприяють толерантності, при зрілих дендритичних клітинах і активованих клітин T є імуногенними. Мезенхімальні стовбурові клітини потенціонують торлерогенні і досліджуються як прикмети.
  • Назад клітин хіміма: Дуже низькі рівні можуть піти неочищені, помірні рівні, що викликають толерантність, але більш високі рівні можуть викликати імунну відповідь. Порог варіюється з HLA, що відповідає HLA.
  • HLA сумісність: Краще відповідність знижує ймовірність відхилення, але також змінює стійкість клітин хімари. При незмінених трансплантаціях мікрохмеризм часто переходить, якщо використовується інтенсивна імуносупресія.
  • Immunosuppressive moden]: інгібітори кальцію (наприклад, такролимус) погіршення активності клітин Т і може перешкоджати утворенню хімеризму. Стратегії, які мінімують використання інгібітора рано-кацинерин може дозволити краще хімеризм і толерантність.
  • Рециклієнтна сенсибілізація: Донор впливу донорів антигенів через вагітність, трансфузії або попередні транспланти збільшують передвиборну імунну відповідь на клітини донора, часто накидають баланс до відхилення.
  • Рециклієнт мікробіом і вірусними інфекціями: Мікробіоме кишечника модулює системний імунітет. Інфекції або запалення можуть зламати встановлену хімеризм і викликати відхилення.

Клінічні застосування: Гарнесінг мікрохмеризм

Комбінована індукція хімічного хімічного

Найпоширеніший переклад мікрохмерізаційних досліджень – це використання інфузії донорної гемопоетичної стовбурової клітини поряд з трансплантацією твердих органів. Ця стратегія показує значний успіх при пересадці нирок, де деякі пацієнти досягають повної толерантності та припинення всіх імуносупресій. Клінічні протоколи зазвичай використовують немієлоабний кондиціонер, щоб дозволити щеплення донорових клітин без токсичності повної трансплантації кісткового мозку. Аналогічні підходи проходять перевірку в трансплантації печінки, з рано вираженими поліпшенням виживання щепу.

Нормативна терапія клітин

Настій екс- vivo розширених Трегів, які є донором специфічними можуть синтезувати мікрочимеризм. Ці Треггги пригнічують алеореактивні відповіді і підтримуються в складі геморідного населення. Ранні клінічні дослідження показують безпеку і доказ поняття, що дозволяє деякі одержувачі зменшити імуносупресивні препарати.

Мезенхімальні стовбурові клітини

Мезенхімальні стовбурові клітини (MSCs) від донора оцінюваються за свою здатність встановити мікрохіміорит і допуск до тесту. МСК відомі секретувати імуномодулюючі фактори і може диференціювати в тканини, потенційно підтримувати ремонт щеплення. Тривають комплексні поєднувальні установки з органом трансплантації (ClinicalTrials.gov).

Мінімізація інгібіторів кальцію

Протоколи, які використовують альтернативні індукційні агенти, такі як belatacept (блокатор костимуляції) або коли-небудьолімус ( інгібітор МК) можуть бути більш допустимими для встановлення мікрохімеризму. Уникаючи інгібіторів гліцину, дозволяє відповідей клітин, які будуть модулювати клітинами хімари, а не глобально пригнічених.

Моніторинг мікрочимеризм як біомаркер

Передові досягнення в технології виявлення тепер дозволяють точного кількісного визначення мікрохімеризму з вибірки периферичної крові. Цифровий ПЛР може виявити одну донорову клітинку в 100 000 рецепційних клітинах, а також послідовне регенерування (NGS) за допомогою поліморфізму нуклеотиду забезпечує ще більшу чутливість і специфічність.

Серійне моніторинг рівня мікрохімії може слугувати ранньою системою попередження. Занепад ДНК донора може прецептувати відхилення за тижнями, що дозволяє препрогностувати корекцію імуносупресії. Попередження, стабільний або підвищення рівня корелату з оперативною толерантністю і може керуватися відведенням препарату. Кілька центрів трансплантації тепер некорпорують мікрохіміризм моніторингу в рутинний спостереження для пацієнтів з високим ризиком.

Наприклад, в нещодавньому перспективному дослідженні мікрохмеризм виявлявся в 40% від платників податків нирок на один рік, а ті, які з виявленим хімеризмом, значно зменшилися показники відторгнення та кращої функції щеплення. Моніторинг також допомагає диференційним відторгненням від інших причин дисфункції щеплення.

Дослідження Frontiers

Компосайт трансплантація тканин

Рука і пересадки обличчя включають в себе кілька типів тканин, включаючи шкіру, м'язи, кістки і нерв. Незважаючи на мінімальний HLA, ці щепи часто відчувають дивно низькі частоти гострого відторгнення. Мікрохмеризм був відзначений в багатьох одержувачах і вважається, що сприяє цьому толерантності. Дослідження є дослідженням, чи висока щільність судин і різні популяції клітин в композитних тканинах сприяють наполегливості клітин хімей.

Перепланування клітинного шлуночка

У типі 1 діабету, донорові клітини виживаються в венах печінки. Ці клітини утворюють мікрохмеричне населення в межах печінкової паренхіми. Механізми, що регулюють їх виживання і функції, детекти. Деякі одержувачі розвиваються оперативної толерантності і залишаються інсулінонезалежні протягом років; мікрохмеризм може грати роль.

Мікробіомічні взаємодій

Мікробіом кишечника впливає на стан активації імунної системи. Зміни в мікробіальному складі можуть змінювати індукцію та запальні реакції, потенційно впливають на стійкість мікрохмеризму. Ранні експерименти в моделях мишки показують, що антибіотико-терапія порушує хімеризм і посилює відмову. Ця область піддається клінічному перекладі.

Рак Ризик

Мікрохмеризм пов'язаний з захистом і більш високим ризиком злоякісних захворювань. Наприклад, фетальмологічна мікрохімеризація може допомогти виявити рак груди на ранній стадії, але також з'являється в певних пухлинних типах. У трансплантаційних одержувачів ризик донородерованої лімфоми (пост трансплант лімфопроліферативного розладу) може впливати на рівень хімеризму. Розуміння цих об'єднань може керуватися імуносупресією.

Виклики та труднощі

Незважаючи на обіцянку, залишаються кілька викликів. По-перше, виділяють причину від кореляції складно: мікрохіміризм може стати маркером толерантності, а не її причиною. По-друге, гетерогенність методів виявлення ускладнює переокремлення досліджень. Третя, навмисна індукція хімерізму несе ризики ГВХ, відмова щеплення і інфекції. Четверте явище не є рівномірним по відношенню до органів - пересадки лівера показують більш високі показники хімерізму, ніж нирки, але толерантність не завжди присутній.

Етичні дослідження виникають при спробі відкликати імуносупресію на основі статусу хімеризму. Поточні протоколи вимагають ретельного моніторингу та визначених критеріїв буріння, щоб уникнути преципітування незворотної відмови. Великі багатоцентрові випробування необхідні для перевірки біомаркерів та стратегій.

Висновок

Мікрохмеризм втілює складність трансплантації імунології, що діє як природна форма імуномодуляції і потенційний лікувальний інструмент. Можливість просування толерантності через стійких клітин хімари пропонує альтернативу імуносупресії життя з його присутністю токсичності. Як дослідження продовжує розірвати механічні підпірні, клінічні протоколи рафіновані безпечному вприводі і контролювати мікрохмеризм. Для пацієнтів кінцева мета – це майбутнє, де трансплантація не є вироком до десятків препаратів, але процедура, яка регенерує імунітет до прийому трафарету як само. Трансплантація з химерної біологічної медицини – це шлях до хікидного лікування.

  • Поглиблене розуміння механізмів мікрохімізації продовжується індукувати протоколи індукційних показників толерантності.
  • Моніторинг Біомаркера з клітин хімари пропонує вікно в реальному часі в імунний статус трафарету.
  • Комп'ютерна стебло та трансплантація органів - перспективна стратегія для міцної толерантності.
  • Регуляторна клітинна терапія і синергетика МСК з мікрохмеризмом для просування прийняття.
  • Кауція]: ті ж клітинки, які сприяють толерантності, в різних умовах, відхилення палива або аутоімунності.

Для подальшого читання див. напівнатурний огляд Starzl та ін. ( Lancet, 1992), комплексний огляд мікрохіма трансплантації (NH]), останні клінічні досягнення при толерантності до хімерізму (New England Journal of Medicine, 2020], а також оновлений огляд механізмів (Натура Відгуки Імунологія, 2019).