Вступ: Клінічне значення Autoimmune Beta Cell Destruction

Тип 1 діабет (T1D) є хронічним аутоімунним розладом, що характеризується вибірковою руйнуванням інсулінопродукованих кальцинів в підшлунковій алеті. Цей процес зазвичай починається років до появи клінічних симптомів, що робить автоімунний бета-утворення центральної патологічної події в T1D. Розуміння цього руйнування не просто академічна вправа; він забезпечує найперші і найбільш специфічні маркери для діагностики презимптомної T1D, розшарування ризику серед членів сім'ї, і дозволяє профілактичні або ранньої хвороби, що модифікують втручання. Як скринінгові програми розширюються по всьому світу, знання основних імунних механізмів і залишають ці мітки.

Глобально, захворюваність Т1Д виникає приблизно на 3% на рік, з найбільшим збільшенням спостерігається у дітей до п'яти років. Населення на основі скринінгу, таких як Fr1da дослідження в Баварії та TEDDY] (Визначення екологічного діабету в юних), продемонструвала, що автоантитіла може бути виявлена до десятиріччя до клінічного насеті. Ранній діагноз знижує життєво-треатенгувальний ускладнення діабетичної ктоацидозу (DKA) у 20‐teiz

Що таке Бета-клітини? Завод інсуліну

Бета-клітини, що знаходяться в але Langerhans, кластери ендокринних клітин, розсіяні по всій підшлункової залози. Хоча підшлункової залози краще відомий своєю екзотричною функцією - дозування їжі—ї частини ендокринної частини, що включає лише 1–2% органу, регулює обмін речовин через гормони. Бета-клітини є найбільш рясним ендокринним типом клітин в шлі, облік приблизно 60–80% його клітин. Їх основна функція є синтезом, зберігання і випуск інсуліну у відповідь на зростання рівня глюкози крові.

Виробництво та секрети

Інсулін є пептидним гормоном, що складається з двох ланцюгів (А і Б), які змочують з препроінсуліна препроінсуліна. Усередині бета-клітин, проінсулін упаковується в секреторні гранули, де він перетворюється в інсулін і C‐peptide. При глюкозі чутно через транспортер GLUT2 і подальший обмін, деполірують клітини бета, що дозволяє кальцій розпливати, що викликає екзотитоз інсуліну. К‐пептид є співрозчинним у рівнозольній кількості і служить корисним маркером ендогенної калію вся клітинаті.

Бета-клітинна маса і гомеостаз

У здоровому дорослому масі бета підтримується балансом між реплікацією, неогенезом (формація з прогенів клітин), апоптозу (загальна смерть клітин). Бета-клітини також можуть компенсувати підвищений попит інсуліну при вагітності або ожиріння шляхом розширення кількості та функції. Однак, аутоімунний напад порушує цей рівновагу. У T1D апоптоз зважає повторення, що призводить до прогресу втрати маси бета. Після того як приблизно 80-90% клітин бета знищуються, виробництво інсуліну стає недостатньо для підтримки нормогліцинії, а також клінічного діабету. Автопсизовані дослідження з не можуть бути здоровими клітинами (PperNeter).

Порівняння з діабетом типу 2

Важливо контрастно протипухлинну руйнування з функціональною недостатністю бета, що спостерігається при цукровому діабеті типу 2. У T2D, маса бета часто знижується, але через метаболічний стрес і амілоїдне відкладення, а не імунний напад. Автоантитіла відсутня, а інсулінорезистентність домінує картину. Ця відмінність підшлунає критичну роль тестування автоантибі у класичному діабеті.

Процес автоімунного: Як направляється організм

Аутоімунна бета-утворіння це комплексний, багатофакторний процес, який зазвичай починається років до діагностики. Він приводиться до порушення імунітету, що призводить до підбору та активації самореактивних імунних клітин, які спеціально призначені для видалення антигенів.

Генетична схильність

Найсильніші фактори ризику лежать у антигені лейкоцитів людини (HLA) особливо HLA‐DR3‐DQ2 і HLA‐DR4‐DQ8. Ці молекули класу II представляють собою антигени T лімфоцитів. Фізичні особи, що не містять глопи, мають найвищий ризик. Не‐HLA гени, такі як INS [FLTCTLA‐4, PTPN22[F [F5[F5[F]

Екологічний трюгер

Генетична сприйнятливість поодинці є недостатньою; екологічні фактори думали, щоб ініціювати або реактивувати аутоімунність. Запропоновані тригери включають в себе ентерологічні інфекції (наприклад, вірус Коксакі B), ранні харчові фактори (молочний молоко, клейтен), дефіцит вітаміну D, а склад мікробіом кишечника. Хоча ніхто не був перевірений, свідчить про те, що поєднання вірусних інфекцій і змінного імунітету кишечника може зламати толерантність в генетично сприйнятливих осіб. Молекулярна гіпотеза пропонує, що вірусні пептидні послідовності нагадують про антигени бета-клітину, що призводить до перехненування Tbiomeactive

Клейові та молекулярні механізми

Аутоімунний атака передбачає як іннатні, так і адаптивні імунні системи. Дендрітичні клітини і макрофагії в процесі панкреатичних лімфовузлів і присутній антигенів для наївних клітин Т. Ця активація веде до:

  • CD4+ aider T клітин, які секретують протерпічні цитокіни, такі як інтерферон функція та фактор некрозу пухлини α, сприяння цитотоксичних відповідь.
  • CD8+ цитотоксичні Т-клітини, які безпосередньо вбили бета-клітини після розпізнавання пептидів, представлених молекулами HLA класу I на поверхні клітинки бета. Ці клітини домінують інсулітичну інфільтрату.
  • B клітин, які виробляють автоантитіла, а також можуть діяти як антигеном, що представляє клітини, посилюючи відповіді на клітинку. Їх роль підтверджується частковим успіхом rituximab, анти‐CD20 B клітина, що виснажує антитіла.
  • Регуляторні клітини Т (Трегс), функція якого або число часто дефектні в Т1Д, не пригнічують аутоімунний відповідь. При дослідженні слід проводити репропіювання на основі трапи.

Ці імунні клітини інфільтрують ізолятора— стан називається інсуліт]— де випуск цитокінів, перфорин, а грязь веде до апоптозу бета і некрозу. Процес руйнівний і прогресивний, хоча може виникати в хвилі атаки і ремісії. Цікаво, самі бета клітини можуть сприяти розвитку HLA класу I виразу і випускає хіміокіни, додатково посилюючи імунний напад.

Маркери Автоімунної бета-целю

Оскільки процес автоімунного процесу залишає молекулярну стечку, кілька маркерів можна виявити до появи гіперглікемії. Це слугує діагностичними та передбачуваними інструментами.

Автоматика

Автоантитіла (Аббс) є найбільш сформованими і широко використовуваними маркерами. Вони з'являються місяці до клінічного початку і стійки через діагноз. Основні цілі:

  • Glutamic кислота decarboxylase 65 (GD65) антитіла] – присутні в 60–80% нових ‐onset T1D пацієнтів. Вони найбільш послідовно вимірюються автоантиті і використовуються в тестах вакцин GAD65‐Alum.
  • Insulinoma‐associated antigen‐2 (IA‐2) антитіла] – міститься в близько 60–70% випадків; більш поширений в молодшому наборі.
  • Zinc Transporter 8 (ZnT8) антитіла – ідентифіковано в 60–80% пацієнтів; особливо корисний у молодших дітей і іноді перший з'являється.
  • антитіла клітинок (ICA)] – традиційний, але менш специфічний імунофлюоресцентний аналіз декількох цілей. ICA‐positivity був оригінальним інструментом для скринінгу.

Кількість автоантитіла, які представляють собою сильно корелює з ризиком захворювання. Особини з двома або більше AAbs мають >80% ризик розвитку клінічних T1D протягом 10-15 років. Серійний моніторинг AAbs дозволяє стержнити пресипоматичними T1D: етап 1 (≥2 AAbs, нормоглікоємія), етап 2 (≥2 AAbs з диспансеремією), а етап 3 (клініка діагноз). Стандартні асеї, такі як програми стандартизації Islet Autoantibody (IASP), забезпечують міжреабілітативну відтворюваність. Ще недавно дослідники виявили додатково автоантитіла, як антенитратині кислоти

Генетичні маркери

Як зауважити, HLA типування і не‐HLA генні варіанти можуть виявити особи на підвищеному ризику. Хоча генетичні маркери самостійно не є діагностичними для постійної автоматизації, вони використовуються в дослідженнях і скринінгу, щоб вибрати неонові високотеросичні неонови і сімей для перспективного моніторингу. Поєднання історії сімей HLA‐DR3/DR4 забезпечує потужну стратегію збагачення для програм раннього виявлення. Полігенний ризик забиває, що включає в себе 100 однотипних поліморфізмів, які зараз досягають області, що є невідомими значеннями 0.85-0.90 для прогнозування T1D накладний.

Імунні клітковини

Більш останні підходи, спрямовані на виявлення автореактивних клітин Т безпосередньо. Сприяє використанню MHC‐tetramers може кількісно призначати інсуліно-специфічні або GAD65‐специфічні CD8+ T-клітини в крові. Ці T‐cell часто корелюють з автоантибючою діяльністю та хворобою. Однак вони технічно затребувані і ще не руйнуються в клінічній практиці. Стріли цитометрії, що вимірювальні панелі, що вимірюють маркери клітин (наприклад, CD25, CD154), також ведуть дослідження. А рівень артеріального рівня, який може прогнозувати ризик прогресування є основною метою дослідження.

Іміджування та функціональні маркери

Неінвазивне зображення маси бета клітин залишається проблемою. Поситронна томографія викидів (PET) з використанням радіолабеної екстраендіно‐4 (забір рецептори GLP‐1) може візуалізувати клітинки бета, але дозвіл і кількісне визначення все ще є за участю. Магнітно-резонансна візуалізація (MRI) може виявити азуліт в деяких випадках, але чутливість обмежена. У клінічних налаштуваннях C‐peptide рівні] служать золотом стандартом для резиденційної функції бета. Низький або відсутній ‐пептид відрізняє T1D від інших типів толерантності та змішувача

Ведуться біомаркери

Новел маркери у розвитку включають циркуляційні мікроРНК, які відображають стреси клітин бета, екзосоми, що містять білки бета, а також підписи на метилювання ДНК. Наприклад, неетиленований ген інсуліну (]INS]) ДНК можна виявити в крові після смерті клітин бета, що забезпечує прямий захід від руйнування. Ці підходи «рідкий біопси» можуть в кінцевому підсумку доповнювати тести автоантиті.

Діагностичне значення та екранування додатків

Виявлення автоантитіллетів перетворилася на нашу здатність діагностувати T1D перед з'являються симптоми. Великі томні програми скринінгу, такі як TrialNet] в США та Fr1da] в Німеччині, тепер тестують у ‐risk родичів і навіть загальнійпопуляції дітей. Цілі полягає в:

  • Визначте пресипоматитичні T1D стадії (1 і 2) для ранньої інтервенції.
  • Запобігти діабетичному кетокацидозу (ДКА) при діагностиці.
  • Забезпечити можливості клінічних досліджень профілактичних процедур.
  • Освітні сім’ї про моніторинг і управління.

Для пацієнтів, що присутні з гіперглікоємією, вимірювальними автоантитілами (принаймні GAD65, IA‐2, і ZnT8) є частиною діагностичного процесу. Наявність одного або більше AAbs підтверджує аутоімунну етіологію і відрізняє T1D від діабету 2 типу, пізній аутоімунний діабет у дорослих (LADA), або моногенних формах. Ця відмінність є критичною, тому що лікування парадигми відрізняється різко; T1D вимагає інсуліну, а інші форми можуть спочатку бути керовані ротовими агентами.

Американська асоціація діабетів, Міжнародна асоціація педіатрії та підлітків діабет (ISPAD), а Всесвітня організація охорони здоров'я рекомендуємо проводити тестування в новодіагностованих осіб з підозрою на цукровий діабет, особливо дітей, неодружених дорослих, а також тих, з сімейною історією. Знаходження кількох автоантитіл на діагнозі також сигнали більшої ймовірність втрати клітинки та більшої вимоги до інсуліну. Крім того, наявність автоантиті у людини з діабетом 2 типу – такі функції повинні підказувати рекласифікація як LADA, яка має відмінні наслідки лікування (попередньо інсулін може зберігати залишкову функцію бета).

Знижувати вартість – це підвищення якості асаїсу, що автоматично використовуються у асеї. Дослідження Ф1да повідомило, що загальний томографічний екран у віці 2–5 років є економічно вигідним при розгляді зменшеної DKA та поліпшеному якості – від ранньої діагностики.

Наслідки для лікування та майбутніх напрямів

Розуміння аутоімунної бета-об’єктивної руйнування створює раціональну основу для терапевтичних процедур, спрямованих на гаління або уповільнення процесу. Минулий декап зазначила основні досягнення.

Імунно-моделювання Терапії

Єдина затверджена терапія для затримки T1D накладної teplizumab, анти‐CD3 моноклональний антитіла. У TN‐10 Тріал, єдиний 14-денний курс теплізумааб затримував перехід з етапу 2 до етапу 3 T1D медіана 2–3 років. Працює модулюючим ефектором T клітин і розширенням нормативних клітин Т. Інші агенти в розробці включають:

  • Abatacept (CTLA‐4-Ig) – блоки котеримостимуляції клітин Т; показало скромне збереження C‐peptide у новодіагностованих пацієнтів.
  • Rituximab] (anti‐CD20) – depletes B клітин; хідно уповільнене зниження клітин бета.
  • Alefacept (LFA‐3–Ig) – цілі пам’яті T клітин; не доступні, але і доказ-of‐concept успішним.
  • Low‐dose interleukin‐2] – мета для підвищення нормативних клітин T; Тести фази II показують зміни біомаркера.
  • Antigen‐specific терапевтичних препаратів таких як пероральний інсулін або GAD65‐alum, призначений для допуску. Великий Фази III випробування перорального інсуліну для запобігання нещодавно не вдалося зустріти його кінцеву точку, але підгрупа аналізує керівництво майбутніми дослідженнями.
  • Baricitinib] – JAK‐inhibitor, який блокує міжферономатема сигналізацію; Тести фази II в новодіагностованих T1D показали збереження C‐peptide.

Усі ці втручання є найбільш ефективним при використанні ранньої, в пресипоматичному або новодіагностиковому вікні, перед занадто багато мас бета-клітини втратили. Це підкреслює критичну необхідність скринінгу та виявлення автоантибіле.

Бета-екран Регенерація та заміна

Для пацієнтів, які вже втратили більшість клітин бета, зусилля зосередження на регенерації (наприклад, диференціації стовбурових клітин у бета-подібні клітини) або трансплантації. Хоча трансплантація кісткового мозку людини може досягати інсулінової незалежності, імуносупресії та донорних шортів обмежити його використання. У клінічних дослідженнях використовуються кальпсульовані стовбуроцелютеровані стовбурові клітини, що містяться у пацієнтів з T1D, що пропонують надію на відновлюване джерело без імуносупресії. Тестування Vertex VX‐880, використовуючи нетерпульовані стовбуроцелюючі клітинки у пацієнтів з T1D, доповнювалися ременторами ендогенезогенних індукцій.

Комбінація Терапії та прецизійної медицини

Не один імуномодуляторний препарат досягається довгострокової ремісії. Сучасні дослідження досліджують комбінації терапевтичних препаратів, які цільують кілька шляхів -наприклад, анти‐CD3 з IL‐2 або з метаболічними агентами, такими як верапаміл (який знижує рівень бета-клітини). Крім того, біомаркертеркеромідний стратифікація (наприклад, шляхом автоантитіфа, генетичний ризик або профілі T‐cell) може дозволити персоналізовані підходи в майбутньому. Наприклад, abatacept є більш ефективним у індивідів з певними генотипом HLA. Штучні моделі інтелекту, що інтегрують багатотомні дані, розроблені для прогнозування, які будуть найшвидші та найкращі роботи.

Висновки: Дорожня головка

Автоімунна бета-украбка клітин є визначальним рисою діабету типу 1 і потужним діагностичним маркером, який може бути виявлений роками до хвороби. З фундаментальної біології бета до імунної каскади і аутоантитіла він залишає за собою, кожен крок процесу пропонує можливості для ранньої діагностики, стратифікації ризику і цілеспрямованого втручання. Великі томні скринінгові програми тепер роблять пресиптомну відповідь T1D, а перша терапія для затримки насеті схвалена. Як ми продовжуємо розірвати механізми і рефін маркери, бачення запобігання типу 1 діабету, припинений депресорами, які не можуть бути важливими, тим більше, тим більше, тим більше, що ці уявлення про це не можуть бути

Для подальшого читання Настанови досліджень дуетів (JDRF)] забезпечують відмінні ресурси на екранування та дослідження. Американська асоціація діабетів], настанови включають рекомендації з тестування автоантифалів, а TrialNet пропонує безкоштовне показання для родичів людей з T1D. journalDiabetes Care [F:][F:][F:9[F:] [F:] [F:] [F:] [F:] [F:] [F:] [F:] [F:] [F:] [F:] [F:] [F:] [F:] [FLTCit:] [F:] [F:] [F:] [FLTTit:] [F:] [F:] [FLTCit:] [F:] [FLT