Table of Contents

Загальний генетичний шлях: З'єднання між хворобами келака та діабетом

Хвороба целюка і цукровий діабет 1 типу (T1D) є одночасно автоімунними умовами, які можуть різко змінювати якість життя людини. Протягом десятиліть клініки спостерігають, що ці два захворювання часто зустрічаються в сім'ях і в окремих пацієнтів. Сучасні геномічні дослідження підтвердили, що асоціація не дивно збігається з генетичними варіантами, зокрема в системі антигену лейкоциту людини (HLA). Розуміння цього генетичного перекриття є важливим для ранньої виявлення, сімейного консультування і розвитку більш цілеспрямованих терапевтичних захворювань.

Обидва умови виникають при помилковому порушенні імунної системи організму на власні тканини. У хворобі целюса ціль - це підкладка тонкого кишечника після впливу клейковини від пшениці, ячменю або житнього. У цукровому діабеті 1 імунна система руйнує клітини інсуліногенеруючих бета підшлункової залози. Незважаючи на вплив різних органів, основні імунологічні механізми помітно схожі. У статті досліджуються генетичні основи, що поділяють хворобою целюха і цукровим діабетом, клінічні наслідки, і які пацієнти і медичні постачальники повинні дивитися на.

Автоімунні процеси за захворюваннями

Хвороби целюки: Імунний відгук до Глютену

Хвороба целюла викликається при генетично сприйнятливих індивідів, які загрожують глютену. Імперійна відповідь в першу чергу включає клітини CD4+ T, які розпізнають пептиди глютену, що обмежуються молекулами HLA-DQ2 або HLA-DQ8 на антиген-презентуючих клітинах. Ця активація призводить до запалення і пошкодження кишкової жовки, що призводить до порушення поживних речовин, шлунково-кишкових симптомів, а також проведення додаткових кишкових проявів. Стан є життєво тривалим і вимагає суворого прихильності до безглютенової дієти для управління.

Поширеність целюкії в загальному популяції оцінюється приблизно 1%, хоча багато випадків залишаються недіагностованими. Генетична складова є суттєвою; першокласні родичі уражених осіб мають 10% до 15% ризику розвитку стану. Однак генетичні речовини, що самотні, не є достатнім і мдашом; навколишнього середовища тригери, включаючи вірусні інфекції і зміни мікробіота кишечника, ймовірно, грають роль в хворобі накладі.

Тип 1 Діабет: Панкреатика Бета-Кал Деструкція

Види 1 цукрового діабету призводить до автоматичногорозщеплення клітин підшлункової бета. Цей процес медіається активними клітинами T і характеризується наявністю аутоантитіла проти інсуліну, глюкози-декарбоксилази (GAD), а також інших антигенів бета-клітини. Захворювання зазвичай проявляється в дитинстві або підлітковому віці, але може з'явитися в будь-якому віці. Без інсулінозамінної терапії, T1D є жирним.

Як і целюк хвороба, T1D має сильну генетичну основу. Ризик життя для першого з них порівняно з тим, що T1D становить близько 5% до 6%, порівняно з 0,3% у загальному населеному пункті. Twin Вивчення показують вищу конкорданс у монозиготичних близнюках, ніж у дізиготичних близнюках, що підтверджують значний спадковий компонент. Більше 60 генетичних локусів пов'язані з ризиком T1D, але найвпливовіший залишаються генами HLA на хромосомі 6p21.

Система HLA: загальний генетичний ґрунт

HLA-DQ2 і HLA-DQ8: Основні загальні варіації

Система лейкоциту людини (HLA) кодує білки, які представляють фрагменти пептиду до клітин T, що дозволяють імунітет відрізняти себе від себе. Деякі варіанти HLA сильно пов'язані з аутоімунними захворюваннями. Приблизно 90% осіб з целюзним захворюванням переносять HLA-DQ2, з більшістю залишків, що перевозять HLA-DQ8. Ці варіанти також збагачуються в T1D. Дослідження показують, що індивіди з T1D мають 3-- 5-кратне збільшення поширеності клітинної хвороби порівняно з загальним населенням, і ця асоціація є значно пояснена шляхом обміну H-LADQ2 і H-H8

Особлива амінокислотна конфігурація молекул HLA-DQ2 та DQ8 дозволяє їм зв’язати пептиди глюкотен-дерев’я (у хворобі целака) та також схильні до аутоімунності бета-клітину. Чому ж саме варіанти HLA можуть сприяти двом різних органо-специфічних аутоімунних захворювань є активним районом дослідження. Вважається, що молекулярна міграція між глютеновими пептидами та антигенами бета-клітину може грати роль, поряд з додатковими не-HLA генетичними факторами, які визначають цільовий орган.

Не-HLA Genes: Модифікаційний ризик

За даними дослідження HLA, геноміальна асоціація виявляє багато не-HLA локусів, які сприяють як клітинному захворювання, так і T1D. До них відносяться гени, такі як CTLA4] ]PTPN22, IL2RA, і SH2B3, які беруть участь у регуляції T-клітини та імунітеті. Маючи непарний варіант ризику в одному з цих генів, що значно підвищує сприйнятливість

Похил і перекриття: Як часто вони коефі?

У статті послідовно показано, що поширеність целюзної хвороби серед осіб з діапазонами T1D від 4% до 12%, залежно від способу популяції та скринінгу. Попередження T1D у хворих на целюак хвороби становить приблизно 1% до 2%, що відображає більш високий рівень фону захворюваності целюк. Настанови скринінгу у багатьох країнах рекомендують всім новодіагностованим T1D хворим на целіак (трансглютаміназа IgA), і навпаки, якщо симптоми або історія сім'ї пропонують це.

Діти діагностуються T1D між віковими групами 2 і 10 знаходяться в найбільшому ризику для захворювання стегнової целіки. Більшість пацієнтів з обох умов розвивається один до одного; в близько 80% випадків T1D діагностується спочатку. Сильве або атипічні целюзні захворювання поширені в установці T1D, що означає, що багато пацієнтів не мають зайвих шлунково-кишкових симптомів. Це перешкоджає універсальному скринінгу, а не симптомів на основі тестування.

Клінічні наслідки для діагностики та управління

Діагностика викликів та стратегій скринінгу

Загальний генетичний зв'язок має важливі наслідки для діагностики. Якщо пацієнт діагностується хворобою целюки, фахівці охорони здоров'я повинні оцінити фактори ризику діабету, включаючи історію сім'ї, вік і наявність інших аутоантиті. Аналогічно будь-який пацієнт з T1D повинен бути показаний при захворюваннях целака, навіть при відсутності симптомів. Діагностичне тренування передбачає серологію (tTG-IgA або IgG) з подальшою біопсією кишечника, якщо сирологія позитивна. Вимірювання всього IgA необхідно для виправлення IgA дефіцит, що може викликати помилково-негативні результати.

Генетична тест для HLA-DQ2 і DQ8 може бути корисною в певних сценаріях. Негативний тест як для глопів, які істотно регламентують хворобу келак, що може допомогти уникнути зайвих біопсій у хворих з T1D, які мають бордову сировину. Однак висока поширеність цих селеїв в загальному популяції (до 40% в кавказьких) означає, що позитивний результат не підтверджує захворювання; це тільки свідчить про підвищений ризик.

Управління захворюваннями органів дихання

При наявності хвороби целюки і цукрового діабету 1, управління стає більш складним. Строго дотримання безглютенової дієти є кутовим катехачем лікування хвороби целюки. Дієта не тільки загоює слизову кишечника, але може також поліпшити глікологічне управління. Дослідження свідчать, що пацієнти з обох умов, які не схильні до безглютенової дієти мають вищі рівні HbA1c і більш часті епізоди гіпоглікемії порівняно з тим, хто дотримується.

Безглютенове харчування може бути складним для діабетичної пацієнта. Багато продукти безглютену вищі в вуглеводах і глікознавічному індексі, ніж їх аналоги з клейковини-контейнерами. Це вимагає ретельної підрахунку вуглеводів і інсулінових доза. Крім того, целюк хвороба пов'язана з маслабсорбцією може викликати ероатичні кров'яні глюкози: при активному захворювання можливе затримка глюкози, що призводить до непередбачуваних постеринних походів. Як тільки кишечникові заготовки, нормалізують поглинання, які можуть знадобитися необхідні зміни в інсуліно чутливості.

Медикаментозне харчування для пацієнтів з обох умов необхідно пошивати. Дієтика, що переживається в обох целаках захворювання і цукровий діабет, неоціненна. Підвод повинен бути розміщений на натурально безглютенових цільних зернах, бобових, овочевих і пісних білків, а не оброблених безглютенових замінників. Частотний моніторинг глюкози і безперервний контроль глюкози (CGM) рекомендується виявити візерунки, що впливають на здоров'я кишечника.

Довгострокова моніторинг і ризик ускладнення

У порівнянні з хворобою целюлака та T1D є більш високий ризик інших аутоімунних умов, включаючи аутоімунний щитовидний (Hashimoto’s хвороба), адисонне захворювання, а також аутоімунний гастрит. Щорічне скринінг функції щитовидної залози та періодична оцінка для інших аутоантитіла є рудентом. Крім того, запальний стан, пов'язаний з необробленою хворобою целюлака, може прискорити мікросудинні та макросудинні ускладнення діабету, такі як ретинопатія, нефропатія та серцево-судинніозне захворювання [[FLTCALIB

Стратегії екологічного та попередження

Нагородження переможців

З огляду на поширену генетичну схильність, дослідники слідують, чи є ранні життєві дії, які запускають одне аутоімунне захворювання, також запускають інші. Віральні інфекції, зокрема ентеровіруси та ротавірус, які були ускладнені як у T1D, так і при целюзі. Терміни введення клейковини інфантазії може також модулювати ризик; деякі дослідження свідчать про те, що введення клейковини між 4 і 6 місяців віку, бажано, поки немовлята все ще грудне вигодовування, може зменшити ризик обох умов в генетично схильних дітей.

Визначення екологічних детермінантів діабету у молодих (TEDDY) дослідження, велика багатонаціональна перспективна когорта, яка відстежує дітей з родоподібними генотипом HLA для виявлення тригерів для T1D та целюзії. Дослідні дані свідчать, що композиція мікробіомів кишечника ранньої дитини відрізняється між дітьми, які згодом розвиваються автоімунності та тими, хто не робить. Наприклад, дослідження в природній мікробіології] виявило, що зниження Bifidobacterium, що передали, як автоздатність, як на цитлет, так і т.

Профілактичні клінічні дослідження

Визнання, що генетичні перекриття мають спурений інтерес до первинних досліджень профілактики. Наприклад, індукція пероральної толерантності за допомогою пептидів глюконю тестується для запобігання хворобу целаку у дітей-сиріт, одночасно дослідники моніторять для автоантитіла для видалення, щоб побачити, чи зменшиться частота T1D. Аналогічно, випробування пробіотиків або пребіотиків, які модулюють імунітет може бути корисними як умови. Хоча не перевірені профілактичні стратегії існують, координатизовані зусилля досліджень пропонує надію на майбутнє.

Напрями майбутнього: Персоналізована медицина та терапія

Генетична ризикова потока

Як вартість геномної секенції знижується, полігенні показники ризику можуть бути включені в рутинну дитячу допомогу. Дитина з великим хаплотипом HLA і декількома не-HLA ризику алелесами може бути відстежена послідовною серологією як для клітинної хвороби, так і T1D з раннього віку. Це дозволить для ранньої діагностики і втручання, потенційно перешкоджаючи ускладненням, таких як діабетичний кетокідоз або сильний приживлення від недіагностованої целюкії. Крім того, члени сімейного індексу можуть бути стратифіковані і консультовані щодо власних ризиків.

Цільова мета

Перекриття в імунних шляхах відкриває можливість терапії, які можуть одночасно лікуватися як умови. Наприклад, препарати, які відновлюють імунітет, блокуючи молекули костимулятивних (наприклад, аналоги CTLA4-Ig) або шляхом просування регуляторних клітин Т, які досліджуються як для клітинної хвороби, так і T1D. Останні огляди Фронети в імунології] обговорює потенціал антигенної специфічної імунотерапії, який може ціль як клітини глутен-специфічної T і діабетогенних клітин Т.

Ще одним захоплюючим алеєм є використання ферментних терапевтичних препаратів, які розщеплюють клейковину в кишечнику, таких як літіглютенази (AN-PEP). Ці ферменти можуть запобігти пошкодження кишечника клейковини при хворобі целюаку і, шляхом зменшення системного запалення, потенційно покращують гліко-контроль в діабеті. Під час літіггеттаази є тільки в фазі 2 випробування для целюзної хвороби, його вплив на T1D-специфічні результати ще не вивчено, але раціональне є міцним.

Практичні прийоми для пацієнтів та постачальників

  • Скреен доцільно: Всі пацієнти з діабетом 1 типу повинні пройти серологічну скринінг для хвороби целака при діагностиці і періодично після цього (наприклад, кожні 1–2 роки), незалежно від симптомів. Аналогічно, хворі з хворобою целака повинні оцінювати для факторів ризику діабету і перевіряти при гіперглікемії, якщо виникають симптоми.
  • Використовувати генетичне тестування: HLA-DQ2/DQ8 є найбільш корисним для прийняття келактичної хвороби у пацієнтів, які вже діабезично і мають емігуозну сировину або які не можуть проходити біопсію. Також це корисно для оцінки ризику в сім'ях.
  • Опт інтегрованого плану харчування: Робота з зареєстрованим дієтином, який розуміє як безглютенові харчові вимоги і управління вуглеводами цукрового діабету. Зосереджується на поживних речовинах, природно безглютенових продуктів, щоб уникнути глікемічних коливань.
  • Монітор для інших автоімунних умов:. Оскільки загальні генетичні речовини підвищують схильність до додаткових аутоімунних захворювань, регулярне скринінг для захворювань щитовидної залози, недостатність надниркових залоз, а також інші умови. Уважна історія сімей може керувати сферою тестування.
  • Стан інформований на дослідження: Клінічні дослідження для профілактики та лікування. TrialNet] Консорціум пропонує безкоштовне показання для родичів пацієнтів T1D, а Celiac Disease Foundation] забезпечує ресурси для пацієнтів та сімей.

Висновок

Генетична з'єднання між целюзним захворюванням і цукровим діабетом типу 1 є одним з найяскравіших прикладів плеотропії в генетичних захворюваннях аутоімунних захворювань. Обидва умови приводяться в основу набір варіантів ризику HLA, зокрема HLA-DQ2 і DQ8, разом з сузір'ям імуномодулюючих не-HLA генів. Ця спільна генетична архітектура пояснює високі показники співкутності і підкреслює необхідність інтегрованого догляду. Розширення нашого розуміння цих шляхів не тільки покращує діагноз і управління сьогодні, але і покладає спосіб цілеспрямованої профілактики і терапевтичних захворювань, які можуть один день змінити курс цих термінів життя.

Для клінік, ведучий простий: коли ви бачите одну аутоімунну хворобу, подивіться на інші. Для пацієнтів знання генетичного посилання наповнює їх для захисту відповідних скринінгів і визнати, що ризик їх поширюється за межі єдиної діагностики. Продовжені дослідження в переплечах між генетичними, навколишнім середовищем і імунітетом обіцяє трансформувати наш підхід від реактивного лікування до проактивного, персоналізованого профілактики.