Table of Contents

Вступ: Промізм і виклик трансплантації клітинного шлуночка

Трансплантація клітинного шлуночка пропонує трансформативний підхід до управління цукровим діабетом 1, умова, позначений аутоімунним руйнуванням інсуліногенеруючих бета-клітин в підшлунковій залозі. За допомогою інфузійних донорових клітин - тирьох в порталі вени печінки -це процедура спрямована на відновлення ендогенної секреції інсуліну, стабілізації рівня глюкози, зниження ризику тяжких гіпоглікемічних епізодів. При цьому початкові результати можуть бути заохочення, довгострокове виживання щеплення залишається обструнким при порушенні біологічного бар’єру: імунна терапія одержувача. Недомінальні стратегії можуть бути стимулювати ці розлади можуть бути стимулювати ці

Двомісний загроз: Автоімунний рецидив та Алоїмунні ре'екція

Отримувачі трансплантатів клітинок не одна, але дві різні імунні виклики. Спочатку, оскільки цукровий діабет 1 є аутоімунним захворюванням, тим самим патогенними клітинами T, які спочатку знищують власні бета-клітини пацієнта, також можуть атакувати трансплантовані алети - явище, відомий як аутоімунна рецидив. По-друге, донор є тромбоцитами експрес-аунітен (молекулами, які відрізняються між фізичними особами), які визнані іноземними імунною системою одержувача, що викликає алергічну відповідь. Обидва процеси можуть діяти одночасно, посилюючи атаку і прискорення руйнування щеплення. Ефективне імунне управління повинні бути тому звернутися як руки цієї загрози.

Автоімунний рецидив: стійкий енемі

Навіть успішна пересадка не скинути імунітет, який приводить до діабету 1 типу. Автореактивний CD4 + і CD8 + Т-клітини, які ціль бета-клітинні білки, такі як інсулін, глюкомінова кислота декарбоксилаза (GAD), і єlet-специфічний глюкоза-6-фосфатаза, каталітичний субуніт, пов'язаний білок (IGRP) режим. При зустрічі з клітинами, що містяться в організмі, інфільтрують графтинг, і випускають молекули

Alloimmune розпізнавання: Прямі та непрямі шляхи

Аломунність приводиться в першу чергу шляхом відмінностей у великих молекулах гістокомпатентності (МХК) людини, які називають антигенами лейкоциту (HLA) у людини. Імператором рецепієнта може розпізнати донор HLA через два основні шляхи:

  • Прямий шлях: Отримувач Т-клітини безпосередньо залучаються до неактних молекул МХК, що відображаються на поверхні донних клітин або пасажирських дендритичних клітин. Цей шлях є дуже потужним і може призвести до гострого відторгнення протягом днів до тижнів.
  • Посередньо шлях: Отримувач антиген-презентуючі клітини (APCs) внутрішнє оздоблення шедрових донорів MHC фрагментів, їх процес і представлення їх на молекулах само-MHC до CD4] + Т-клітин. Цей шлях більш пов'язаний з хронічною відмовою і сприяє поточному пошкодженнях щеплення.

Обидва шляхи активують каскад клітинних і гуморальних ефектів, що робить алюмонімацію центрального фокусу імуносупресивних протоколів.

Невідома механізмам: Перша лінія атаки

Відразу після трансплантації, неналежна імунна система реагує на неопучні сигнали, такі як травма тканин, ішемічна резистентність травм, а також викиди пошкоджено-асокіфікованих молекулярних візерунків (ДАМП) від клітинок дихання. Цей початковий відповідь встановлює етап адаптивного імунітету.

Макрофаг і Нейтрофіли

Життєві макрофаги в печінці і рекрутовані нейтрофіли є одними з перших клітин для інфільтрації отвору. Ці фригоцити випускають реактивні види кисню, запальні цитокіни (TNF‐α, IL‐1β), і хіміокини, які обидва пошкодження клітинок є видаленими безпосередньо і набирають додаткові імунні клітини. M1‐polarized макрофаги особливо руйнівні, в той час як M2‐polarized макрофаги може підтримувати відновлення тканин - баланс, який дослідники прагнуть наконечник на користь щеплення.

Активація компліментів

Доповнення білків в крові може бути активоване ішемією-реперфузійною травмою або шляхом претероїзування антитіл (у сенсизовані одержувачі). Остаточний доповнює каскад призводить до утворення мембранного атаки, лежачи клітин. Активація компліментів також генерує анафілатоксини (C3a, C5a), які посилюють запалення і сприяють відповіді клітин T. Пригнічення додаткових компонентів є нова стратегія для захисту від жовчних щепок.

Природні вбивця (NK) клітини

Клітини NK розпізнають напружені клітини та клітини, що не мають само‐MHC класу, молекули. Донорові клітини, що відображають низькі або відсутні HLA‐C та HLA‐E, можуть бути спрямовані клітинами NK через функцію «повільне ставлення». Клітини NK секретують перфорін і граніми і виробляють інтерферонні функції (IFN ⁇ ) що додатково активує макрофаги та клітинки T. Модуляція активності NK є зоною активного дослідження.

Адаптивні імунні відповіді: клітини та клітини B

Система адаптивного імунітету забезпечує більш специфічну і пам'ять-дискусія атаки проти вітрогенератора. Т-клітини центральні медіатори, а клітини B сприяють виробленню антитіл і антигенної презентації.

Дефектор T Cells: Основні виконавці

CD8+ цитотоксичних лімфоцитів (CTLs)] є основними ефектами руйнування отвору. Після активації антигеном-презентуючи клітини, CTLs додому до щеплення, розпізнати донор MHC класу I‐пептидних комплексів, і звільнити цитолітні гранули. Однорівневі траноминні дослідження клітинок людини єлеподібні, що сприяють розширенню клітин CD8+ T, специфічних для обох донорних алеоантигенів і автоантигенів. CD4+ допоміжних клітинок[F3:]

B Клітини та антиbody‐Mediated Rejection

Клітини B відповідають антигенам, що діляться на плазмі клітини, які виробляють антитіла донору (DSAs). DSAs зв'язуються донора HLA або інших молекул поверхні, що призводить до до до до доповнення антиоксидантної цитотоксичності (CDC) або антиbody‐залежні клітина, що керують цитотоксичністю (ADCC) через клітинки NK і макрофагами. Наявність де‐ново DSA після трансплантації є сильним предиктором втрати. B клітини також функції APCs, що представляє оброблені антигени до клітин T і посилює дію, але змішувачі з агентами, як mixbritte

Сучасні імуносупресивні стратегії

Стандартний протокол трансплантації із видалення, часто називають протоколом Едмонтон, спирається на поєднання імуносупресивних препаратів, які цільують різні фази імунної реакції. Однак навіть з цими режимами виживання на п'ять років залишається близько 50-70% у досвідчених центрах, що висвітлюють необхідність поліпшення.

Індукційна терапія

Індукційні агенти дають в момент пересадки на деплете або модульні первинні імунні відповіді. До складу представництв відносяться:

  • T‐cell depleting антитіл (наприклад, кролик антитімоцит глобулін, альемтузмуаб), який швидко зменшує циркуляцію клітин Т, створюючи вікно для загартування щеплення.
  • антагоністи рецептора IL‐2 (наприклад, basiliximab), які блокують сигналізацію IL‐2 в активованих клітинах T.
  • Костимуляційні блокатори (наприклад, belatacept, abatacept), які запобігають повному активуванню клітинок з комп’ютером з CD28‐CD80/86 взаємодій. Belatacept показує обіцянку у збереженні функції, при цьому зменшуючи токсичність інгібітора кальцинеріана.

Обслуговування Імунопропресс

В якості додаткового обслуговування, як правило, входить:

  • Calcineurin інгібітори (tacrolimus): Блок виробництва IL‐2, але нефротоксичні і можуть погіршувати функцію бета і секретність інсуліну. Стратегія мінімізації діоксиду є критичними.
  • Антипроліферативні агенти (мікофенолатний мофатіл, сиролімус): Проліферація лімфоцитів. Сиролімус був пов'язаний з виразками рота і дисліпідемією.
  • Кортикостероїди (prednisone): Менше поширене в сучасних протоколах через негативні наслідки на гліко-контрольній і щільність кісток, але все ще використовується в деяких режимах для рятувальної терапії.

Хронічне використання цих препаратів підвищує ризик інфекцій, злоякісних захворювань, серцево-судинних захворювань, що закріплюють актуальність для більш цілеспрямованих терапевтичних захворювань.

Вдосконалення підходів до зменшення

Вдосконалення імунобіології та біоінжинірингу є інноваційними стратегіями захисту щеплення без глобального імуносупресії сучасних режимів.

Іноземне обладнання

Непробувано застосування технології акапульації, що використовуються в імунній системі хостійкої речовини. Макрокапсули (наприклад, ViaCyte P‐EC‐01 пристрій) та мікрокапсули (альгінат‐на основі) дозволяють поживним речовинам та киснем дифузувати та інсуліну, щоб дифузувати, при цьому, крім імунних клітин та великих антитіл. Останні клінічні випробування стовбуро-целювотерно-деревих бета-клітин в макроаналізаційних пристроях показали виживання інсулінопродукуючих клітин протягом місяця, хоча б обмежені

Індукція імуноферменту

Зменшення імунітету донора — де імунна система одержувача приймає щеплення при збереженні нормальних відповідей на сторонні патогени — переоснащує лежачий пробіг. До підходів відносяться:

  • Регулятор Т клітинки (Treg) терапії: Настій автологічних Трегів розширив екс- vivo показав безпеку та ранньою ефективністю в фазі I-професіоналів. Треггі можуть пригнічувати як авто‐, так і ало‐immune відповіді через контактно-залежні механізми та секретність IL‐10 та TGF .
  • Донороміфічний трансфузійно-стимуляційний блокад:] Комбінування донорів кровопродуктів з агентами, які блокують CD28 або CD40‐CD154 взаємодії може викликати довгострокову толерантність до тваринних моделей. Клінічний переклад триває.
  • Міксед хімеризм: Коопераційна трансплантація донорних гемопоетичних стовбурових клітин (для створення змішаної кісткової мозку хімера) може призвести до видалення донороактивних клітин Т через центральну толерантність. Це було успішним при пересадці нирок і є дослідженням для ізоляцій.

Ген редагування та стільникове будівництво

Генетична модифікація клітинок, які виводяться в імунному режимі, є швидко адвокуючи поле. До таких стратегій відносяться:

  • Knockout of MHC class I для зменшення розпізнавання клітин CD8+ (але може збільшити атаку клітин NK; ко‐expression of HLA‐E/O або не‐classical молекул МХК може захиститися від клітин NK).
  • Overexpression of імуномодуляторних молекул, таких як PD‐L1, CTLA‐4‐Ig, або CD47 на поверхні клітин, щоб забезпечити локальні пригнітивні сигнали.
  • Видалено TRAPs (наприклад, модифіковані версії імунних модуляторів), які зв'язують і нейтралізують запальні цитокіни, такі як TNF‐α або IL‐1β.
  • Hypoimmune (HIP) islets – інженер з питань відсутності MHC класу I та II при експресуванні CD47, показало довгострокове виживання в повністю незрівняних алегенних моделях без імуносупресії. Фармацевтичні компанії адвокують клітини HIP у преклінічне тестування.

Роль мікроекологічного середовища печінки

Печінка, кращий майданчик пересадки для целет, має унікальний імунний оточений, який може вплинути на долю щеплення. Це природно торлерогенна: печінка синуїдних ендотеліальних клітин і трубчастих клітин експрес протизапальні цитокіни (IL‐10, TGF функція) і може сприяти індукції Treg. Однак печінка також загарбує ефектну пам'ять клітин T і піддається глітеровані бактеріальні продукти, які можуть стимулювати запалення. Слотки дуже схильні до гіпоксичної напруги в портовому кровообігі, а миттєвий крово-медійний запальний реакція (IBMIR) викликає тромботичні і до 50%

Клінічні результати та реєстри

Дані з реєстру трансплантуючих ізоляторів Collaborative Islet (CITR) та одноцентрових випробувань показують, що у пацієнтів, які отримують ‐alone транспланти, незалежність інсуліну може бути досягнута в 50–70% на один рік, але це зниження частоти близько 30–50% на п'ять років. Наявність претероїстівних автоантитіней або розвитку де‐ново ДСА сильно пов'язана з втратою функції. Недостатня відмова Graft не завжди означає повернення до повної інсулінової залежності— люди підтримують часткову функцію з поліпшеним глікемічний контроль та зниженою гіпоглікемією. Кінцева мета полягає в тому, щоб продовжити виживання, щоб продовжити протягом десятиріччя після того, щоб продовжити протягом десятиріччя після того, щоб продовжити після того, щоб продовжити після того, щоб продовжити після того, щоб продовжити після того, щоб продовжити після того, що після того, що після того, щоб продовжити після того, щоб продовжити після того, що після того, що після того, що після того, як після того, як після чого більше десятиріччя після того, як декламність, як декламність, як дека,

Напрями майбутнього: Персоналізоване імуномондуляція

Наступний покоління імунного управління в трансплантації із видаленням, ймовірно, зрушиться від підприємства ковдри до персоналізованого, прецизійного імуномодулювання. Біомаркери-наприклад, як профілі автоантибіля, базові частоти Treg і доноромегічної реактивності T‐cell - приділяйте вибір індукційних і режимів обслуговування. Інтеграція безперервного моніторингу глюкози і неінвазивного зображення ізоляційних трафаретів може дозволити реальну оцінку імунітету і раннього втручання. Комбінація терапевтичних препаратів, які пара є акопультація з перехідним імуносупресією або локальною доставкою імуномодуляторних агентів, що надходять клінічні.

Розуміння імунної реакції при трансплантації клітин ізолету не просто академічна вправа - це камінь створення цієї терапії останнього лікування для діабету 1 типу. Дослідження, що запалюється колаборацією імунологів, біоінженерів та клінік, продовжує демонтаж бар’єрів, які обмежують поле.

Додаткові ресурси