Вступ

Препарати діабету трансформували управління цукровим діабетом типу 2, що дозволяє мільйонам пацієнтів досягти глікологічного контролю і зменшити мікросудинні та макросудинні ускладнення. Однак зростаючий організм доказів говорить, що певні класи цих препаратів, які випромінюють непереважні довгострокові ефекти на здоров'я кісток, включаючи зниження щільності кісткової тканини і підвищений ризик переломів. Цей ризик особливо стосується дорослих, післяменопаузальних жінок, і фізичних осіб з передвиборчою остеопенією або остеопорозу. Розуміння яких медикаментів неулікуються, основні механізми, і як пом'якшити ці ризики є важливим для клінік і пацієнтів, які прагнуть балансувати ефективне управління діабетом.

У статті проаналізовано взаємозв’язок між цукровою фармакотерапія та здоров’я кісток, фокусом на найбільш вивчених агентах: міазолідиніонів, інгібіторів протексидажу натрію-глюкоза 2, а також глікоподібних пептидів 1 рецепторів агоністів рецептора. Також розглянуто стратегії моніторингу здоров’я кісток у хворих з діабетом та обговорює альтернативні підходи лікування, які зберігають як глікологічне управління, так і кісткову силу.

Діабет як незалежний фактор ризику для хвороби кісткового мозку

Перед вивченням лікарських ефектів, важливо визнати, що цукровий діабет 2 типу асоціюється з підвищеним ризиком перелому, навіть після коригування для мінеральної щільності кісткової тканини. Пацієнти з діабетом, як правило, мають більш високу щільність кісткової тканини, ніж загальне населення, але парадоксально вони відчувають більше переломів. Це частково через порушення якості кісткової тканини від накопичення передових глікоаційних кінцевих продуктів у колагені, зниження кісткового обороту, а також підвищення кортичності. Крім того, цукровий діабет підвищує ризик виникнення падінь через нейропатію, втрату зору та гіпоглікемічні події. Інтерплемент між діабетом і кістковим здоров'ям створює складний ландшафт, де медикаментозний ефект необхідно оцінити на даному базовому ринку.

Спектр дібетових препаратів та їх скелетних ефектів

Кілька уроків препарату доступні для управління діабетом 2 типу, кожен з різними механізмами дії та побічними профілями. Хоча більшість оральних гіпоглікемічних агентів вважаються безпечними для кістки, кілька пов'язаних з несприятливими скелетними результатами в оглядових дослідженнях та клінічних випробуваннях.

Метформин

Метформин залишається першою терапією для діабету типу 2 через його ефективність, низьку вартість і сприятливий профіль безпеки. Відсутність від великих когортових досліджень говорить, що метаформин має або нейтральний або потенційно вигідний вплив на здоров'я кісток. Інтенсивно метаформин активізує AMP-активований протеїнкінази, який може сприяти диференціації остеобласту і гальмувати остеопластичну активність. Метааналіз рандомізованих контрольованих досліджень не знайдено значних збільшення ризику перелому серед метаформин користувачів. Тому метаформин зазвичай вважається найбільш безпечним варіантом для пацієнтів з високим ризиком остеопорозу.

Сульфанілуреа і меглітиніди

Ці інсулінові секретагоги стимулюють ендогенний випуск інсуліну і вже протягом десятиліть використовують. Дослідження на основі населення повідомляють про змішані результати щодо ризику перелому. Деякі аналізи показують скромне збільшення частоти перелому, можливо, через гіпоглікемію і падає, а не прямі кісткові ефекти. В даний час докази не сильно зв'язуються сульфонії або мелітиниди до втрати кісток, але обережність є гарантією в frail старших дорослих, які схильні до падіння.

Сязолідин

У цитолідинах, включаючи піоглітазон і ройлитазон, є пероксидним проліфератором-активованим рецептором гам (PPAR-γ) агоністи. Вони покращують чутливість до інсуліну, посилюючи приріст глюкози в жировій тканині, м'язі та печінці. Однак активація РР-γ в кістковому мозку мезенхімальні стовбурові клітини переходить від остеобласти і до атипоцитів, що виникають при зниженій кістковій формуванні. Крім того, тиазолідинації підвищують активність остеопласти і сприяють збільшенню кісткового мозку, особливо поширенню.

DPP-4 Інгібітори

Дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) інгібітори, такі як ситаглиптин і саксагліптин, як правило, вважаються нейтральними щодо здоров'я кісток. Вони підвищують ендогенний рівень GLP-1, який може мати сприятливі наслідки на метаболізмі кісток. Великі серцево-судинні результати досліджень і оглядові дослідження не показали підвищеного ризику перелому з інгібіторами DPP-4. Однак довгострокові дані обмежені, і деякі дослідження дають можливість легко зменшити щільність кісткової тканини з тривалим використанням. На даний момент вони залишаються життєздатним варіантом для пацієнтів, які турбують скелетні ефекти.

GLP-1 Агоністи рецептора

ГЛП-1 агоністи рецептора (наприклад, ліраглутид, семаглутид, ексенатид) здобули популярність завдяки ефективній ефективності при гліко-контрольній та зниженні ваги. Доклінічні дослідження свідчать, що рецептори ГЛП-1 виражаються на остеобласти та остеоктасти, а активація може сприяти утворенню кісток при гальмуванні резорбції. Клінічні дані про випробування менш послідовні: деякі дослідження показують зниження ризику перелому з ліраглутидом, а інші повідомляють не суттєва різниця. Останній аналіз ЛЕЗД-пробігу виявило зниження частоти переломів у хворих, які отримували ліраглутид, у порівнянні з цими, можуть збільшити механічні втрати ваги.

SGLT2 Інгібітори

СГЛТ2 інгібітори (наприклад, канагліфрозин, dapagliflozin, empagliflozin) є новим класом, що знижує глюкозу крові шляхом просування сечового голоду. Початкові проблеми з безпекою кісток виникають з дослідження CANVAS, які повідомляють про більш високу швидкість переломів з канагліфлозином, особливо у пацієнтів з перед переломом або серцево-судинною хворобою. Наслідкові дослідження здали результати конфлікту. Механізми гіпотензії включають в себе об'ємне видалення, що призводить до падіння, змінені кальцію і фосфату гомеостазу, і підвищені паратиреозу

цуценка

Несулінотерапія часто потрібна при розширеному діабеті. Гіперінсулінемія може стимулювати утворення кісткової тканини через інсуліноподібний фактор росту-1 рецепторів, але ризик гіпоглікемії і падає противаг будь-якій потенційній користь. Великі оглядові дослідження показують або не об'єднання або невелике збільшення ризику перелому серед інсулінових користувачів, ймовірно, схильні до основного захворювання тяжкість і неспроможність, а не прямій лікарський ефект. Інсулін залишається необхідним для багатьох пацієнтів, але стратегії запобігання падінів є важливими.

Механізми єдиних втрат, які засвоюються діабетом

Скелетні ефекти препаратів цукрового діабету виникають через кілька взаємозв'язаних шляхів, які турбують ніжний баланс між кістковою резорбацією і утворенням.

Активація та активація стріли

Найбільш добре-забарвлений механізм є активація PPAR-γ від thiazolidinediones. PPAR-γ є ключовим регулятором адсипогенезу. У мікросерединній мікросередовці кісткового мозку, активація PPAR-γ дивертує мезенхімальні стовбурові клітини від остеобластного лінії до жирових клітин. Цей зсув зменшує кількість і активність остеобластів, що призводить до зниження кісткового утворення. Згодом сигналізація PPAR-γ може підвищити остеоклароз, шляхом посилення експресії RANKL. Чистий ефект є негативним кістковим балансом і прискореним зниженням кісток, зокрема на кортиколярних ділянках.

Остеобласт і остеопластин

Кілька препаратів цукрового діабету чергують вираз або активність остеобластів і остеопластів. Для інгібіторів SGLT2 збільшення фосфату сироватки з зниженої ниркової витримки стимулює фактор росту фібробластів 23 (FGF23) і PTH. Підвищені PTH приводи кісткового резорбції, що призводить до кортичного розріджування і підвищеної пористості. Крім того, глікозурія-об'ємне видалення може активувати renin-ангіотензин-альдостеронну систему, яка може мати прорезоривні ефекти через ангітензин II. На відміну від GLP-1, антагоністи зв'язують абдоценти, що виживання абдостерб

Гормональні зміни та гомеостаз кальцію

Сам діабет асоціюється з зниженими рівнями IGF-1 і змінним статевим стероїдним метаболізмом, який може погіршити здоров'я кісток. Деякі ліки додатково модулюють ці гормони. Thiazolidinediones знижує циркулюючу естроген шляхом гальмування ароматази діяльності, яка може посилити втрати кісткової тканини в післяменопаусалальних жінок. Інсулінотерапія підвищує IGF-1, що теоретично підтримує кісткове утворення, але захисний ефект може бути знезадуджений шляхом збільшення рівня склеростину - інгібітора кісткового утворення. Для інгібіторів SGLT2, м'який метаболічний кислотовід з виробництва кетонів може також стимулювати ці фактори, що підвищують ці остеоциклоу.

Оцінка клінічних наслідків та ризиків

З огляду на потенціал втрати кісткової тканини, фахівці охорони здоров’я повинні оцінити ризик виникнення переломів при ініціації або продовження деяких медикаментів цукрового діабету, особливо в популяціях високого ризику.

Пацієнти з підвищеним ризиком

  • Postmenopausal women: Вже при підвищеному ризику остеопорозу через естрогенний дефіцит, ці жінки більш схильні до тизазолідинедіонної втрати кісток. Поєднання активації PPAR-γ і зниження естрогену створює синергічний негативний вплив на щільність кісткової тканини.
  • Старший дорослий (≥65 років): Вікове зниження щільності кісткового мінералу, саркпенія та більш високий ризик падіння посилює наслідки ліків, які протипоказають сили кісток. Оцінка ризику падіння повинна бути рутинною.
  • Пацієнти з перед переломом або невеликою щільністю кісткової тканини: Історія перелому крихкості або T-подібної нижче -2,5 повинні підказувати обережні виділення препарату і можливо, уникнення тизолідинів або канагліфлозину.
  • Хронічна хвороба нирок: Зневоднення нирок змінює метаболізм кальцію та фосфору, а інгібітори SGLT2 протипоказані в розширеному ККД (eGFR <30 мл / хв). Однак, цізолідинації можуть накопичуватися і погіршуватися утримання рідини, що може негативно впливати на кісткову кістку через знижену рухливість.
  • Індівідуальні речовини на глюкокортикоїдах або інших кістково-розривних агентах: Drug взаємодії може з'єднати скелетну шкоду. Наприклад, глюкокортикоїди зменшують кісткове утворення і збільшують резорпцію, додаючи до впливу тизазолідиніонів.

Моніторинг здоров'я бекону

Базова подвійна енергія рентгенівська абсорбція рекомендована для пацієнтів, які ініціують гліфрозину або канагліфлозин, зокрема, якщо у них є додаткові фактори ризику. Повторити DXA кожні 1-2 роки може відслідковувати зміни мінеральної щільності кісткової тканини. Провайдери охорони здоров'я повинні також оцінити ниркову функцію, кальцій, фосфор, і рівень вітаміну D. Оцінка ризику та підвищення балансу повинні бути включені в рутинну допомогу. Для пацієнтів з довгостроковими таазолідинами, провайдери повинні розглянути можливість перемикання на кістково-невтральна альтернатива, якщо кісткова мінеральна щільність знижується більше 3-5% річних. Інструмент оцінки ризику раніше може бути використані 10, якщо може бути використані

Управління діабетом при захисті боїв

Оптимальне лікування діабету не вимагає самознижування скелетного здоров'я. Багатофакторний підхід, який інтегрує заходи для способу життя і продумана фармакотерапія може досягати як цілей.

Інтервенції способу життя

Важко-розширювальні вправи (наприклад, ходьба, стрибок, сходові-клімбінні) покращує щільність кісткової тканини і знижує ризик падіння. Стійка навчання двох до трьох разів на тиждень зміцнює м'язи і підтримує кісткове утворення. Витрата кальцію (1000-1200 мг/добу від дієти і добавки) і вітамін D (800-1000 IU/добу) є важливим, особливо для пацієнтів з тиазолідинами або інгібіторами SGLT2. Запобігання куріння і модерація споживання алкоголю додатково захистять кісткове здоров'я. зареєстрований дієтинт може допомогти у створенні плану, але підтримує гліко-гімічний прискорювач, включаючи вуглеводний контроль

Фармакологічні альтернативи

При виявленні терапії тизолідиніоне не підходить або втрати кісткової тканини, існують кілька альтернатив:

  • Metformin] залишається задньою і є безпечним для кістки. Він може поєднуватися з іншими агентами.
  • GLP-1 агонисти рецептора рецептора] пропонують серцево-судинні та вагові переваги з можливим захистом кісток. Ліраглуїд і емульфутид краще підходять у хворих з остеопенією.
  • DPP-4 інгібітори є нейтральними і можуть використовуватися в поєднанні з метаформином.
  • інгібітори SGLT2 (крім канагліфлозину) є загальнобезпечним. Емпагліфлозин або dapagliflozin може бути обраний для пацієнтів з серцевою недостатністю або хронічною хворобою нирок.
  • Insulin може бути обов'язковим, але слід призначати з планами запобігання падінам.
  • Для пацієнтів, які вимагають від ціїзолідинозу (наприклад, тяжкої інсулінорезистентності), розглянути додавання бісфосфонату або деносума для протидії втраті кісткової тканини, після консультації фахівця з кісткової тканини. Добавка вітаміну D та кальцію повинна бути призначати одночасно при використанні бісфосфонатів.

У разі виникнення проблем, які виникають у разі виникнення проблем, які виникають у разі виникнення проблем, які виникають у разі виникнення проблем, які виникають у зв’язку з гліко-м’ясними перевагами та ризиками кісток, що не відповідають вимогам та коморбідності. Для старших дорослих з високим ризиком перелому, уникаючи з тазолідином, може статися перший крок.

Стратегії запобігання пада

З огляду на, що багато переломів, пов'язаних з діабетом, є основною складовою управління здоров'ям кісток. Це включає огляд ліків, які викликають ортостатичну гіпотонію або гіпоглікемію, оптимізації зору і догляду за ногами, оцінка безпеки будинку (наприклад, видалення небезпеки для поїздки, поліпшення освітлення), і заохочення балансу вправи, такі як тай-чі або йога. Для пацієнтів з інсуліном або сульфонолами, зниження ризику гіпоглікемії через ретельне регулювання дози і безперервний моніторинг глюкози може зменшити падлогосу пов'язані переломи.

Майбутні напрямки досліджень

Навчаючись, спрямовані на визначення скелетної безпеки нових агентів цукрового діабету та виявлення біомаркерів, які свідчать про втрату кісткової тканини. Високорозчинна периферична кількісна комп’ютерна томографія використовується для оцінки змін мікроархітектури кісткової тканини за межами щільності кісткової тканини, забезпечення більш всебічної картини впливу на якість кісткової тканини. Дослідження в модулятори PPAR-γ з зниженими кістковими ефектами (з т.зв. вибіркові модифікатори PPAR-γ) можуть бути безпечнішими аналогами тиазолідинування, які зберігають інсулін-сенсорні властивості без несприятливих наслідків скелета. Крім того, роль мікробіом кишечника є більшою, що регулюється через гормон

Висновок

Деякі ліки цукрового діабету, зокрема, тазолідиновані і можливо, можутьагліфрозин, позувати довгострокові ризики для здоров'я кісток, які гарантують увагу. Механізми включають активацію PPAR-γ, змінені кальцій гомеостазу і гормональні зсуви, що призводять до зниження щільності кісткової тканини і збільшення частоти перелому. На відміну від метаформину, GLP-1 агоністи, а більшість інгібіторів DPP-4 безпечні для кістки. Управління діабетом у хворих на ризик остеопорозу вимагає проактивного підходу: базова подвійна енергія рентгенівського рефториметрії, регулярний моніторинг, оптимізація способу життя і підбір кістково-невих фармактичних препаратів.

Для подальшого читання див. у США стандарти асоціації дібетів (]diabetes.org), дослідження перспективних діабетів Великобританії (UKPDS 33]), аналіз дослідження CANVAS (Neal et al., 2017], а також огляд на цукровий діабет та здоров'я кісток (Lecka-Czernik & Rosen, 2020]