Table of Contents

Вступ: Новий Frontier в лікуванні діабету

Регенерація бета-клітини виявилася як одна з найбільш перспективних провулків у трансплантаційній медицині, зокрема для осіб, які живуть з діабетом. Можливість відновлення власних інсулінопродукційних клітин організму може трансформувати життя мільйонів, які залежать від щоденних ін'єкцій або терапія насосів. Хоча ціліпанкреї і атлетні трансплантації були виконані протягом десятиліть, їх довгостроковий успіх залишається обмеженим дефіцитом донорової тканини, імунної відторгнення, а поступове зниження функції щеплення. Розуміння і посилення регенеративної здатності транспланованих бета-клітин тепер центральний фокус досліджень, спрямованих на створення цих процедур більш міцним і кінцевим.

У статті ми досліджуємо біологію бета-клітин, чому регенераційні питання, сучасний стан трансплантації, перешкоди, які залишаються, і інноваційні стратегії, розроблені для просування бета-генерації як в щепленні, так і в межах тіла одержувача.

Що таке Бета-клітини і чому вони Matter?

Бета-клітини є спеціалізованими ендокринними клітинами, що знаходяться в але Langerhans, крихітних кластерів, що розсіяні по всій підшлункової залози. У здоровому дорослому підшлункової залози містить приблизно одну мільйона, кожен корпус кілька сотень бета-клітини поряд з альфа, дельта і гамма клітин, які виробляють глюкону, соматотин і інші гормони. Основною і найбільшою відомоюною функцією бета-клітин є виробництво, зберігання і випуск інсуліну у відповідь на зростання рівня глюкози крові. інсулін виступає ключем, який розблокує клітини по всьому організму, що дозволяє їм поглинати глюкозу для достатності.

Бета-клітини унікально чутливі до коливання глюкози. Вони відчувають зміни цукру в крові і регулюють секрети інсуліну в режимі реального часу, зворотна петля, яка не може бути ідеально реплікувати. Цей вишуканий контроль є тому, що відновлення функціональних клітин бета - перейменувати, ніж просто поставляти інсулін - переоснащує золото стандарт для лікування діабету.

Критична роль регенерації клітин бета

У діабеті 1 типу (T1D), аутоімунний напад знищує велику більшість клітин бета, часто залишаючися не на час діагностики. У діабеті 2 типу (T2D), бета-клітини спочатку компенсують інсулінорезистентність шляхом збільшення виходу інсуліну, але з часом вони стають дисфункційними і штампами, що призводять до прогресуючого дефіциту інсуліну. У обох випадках втрата маси бета є центральною патологічною подією.

Регенерація бета-клітинок — чи від існуючих клітин, прогенівців, або стовбурових клітин —парних теоретично відновлюють нормальну секрецію інсуліну. У контексті трансплантації регенерація не просто про створення нових клітин; вона також поєднує виживання, проліферацію та функціональну дозацію трансплантованих клітин, як тільки вони розміщені в організмі одержувача. Графт, який може витримати власний бета-кабінок через регенерацію, буде набагато більш міцним, ніж один, що поступово знижується, зменшуючи необхідність повторення трансплантації або високих доз імуносупресії.

Бета-регенерація клітин в рідній підшлункової залози

Перед тим як розглянути трансплантація, корисно розуміти, як бета-клітини регенерувати природно. У здорових індивідів, бета-клітини мають обмежену здатність до реплікації - грубо 0,1-0,5% клітин бета діляться в будь-який час. Під час вагітності гормони зростання передається, а після часткової пансcreatectomy цей рівень реплікації може збільшити кілька складок. Є також докази утворення неогенезу (освітлення клітин бета від протоку або інших прогенів клітин) і трансдиферентифікація (перетворення інших типів клітин підшлункової залози, таких як альфа-клітини, в клітинки бета). Однак ці процеси повільні повільні і недостатньо спостерігаються, щоб стати причиною масового діабету, що встановлюються масивного втрати клітин.

Для пересадки, щоб бути більш тимчасовою фіксацією, нам потрібно загарбувати ці природні механізми — або інженер перевершує — з навколишнім середовищем щеплення.

Поточний стан трансплантації бета-клітини

Трансплантація донорних ізотрансплантацій (розвантажувальний азотрансплантація) значно зросла з перших успішних процедур наприкінці 1980-х років. Протокол Едмонтон, опублікований у 2000 році, продемонстрував, що поєднання імуносупресії кортикостероїдів може досягати інсулінової незалежності в більшості одержувачів T1D. З тих пір десятки тисяч пацієнтів по всьому світу отримали трансплантації, хоча процедура залишається обмежена тими, що при сильному гіпоглікемії не має можливості контролю за зубчастими глюкози, незважаючи на оптимальну медичну терапію.

Незважаючи на ці успіхи, довгострокові результати змішуються. П'ять років після пересадки, близько 50–60% одержувачів залишаються інсулінонезалежні, але більшість все ще вимагають деяких екзогенних інсуліну. Граф часто не зникає, тому що трансплановані бета-клітини не виживають процедуру, не можуть регенерувати адекватно, або знищуються рецидивом аутоімунності або самим імуносупресивними препаратами (які можуть бути токсичні для бета-клітин).

Проблемний проблемний донор

Професійне обмеження – це незрівнянне обмеження, що забезпечує високу якість донорної підшлункової залози. Ізоляція є технічно складним – приблизно 30–50% ізоляційних свердловин, що виживають процес ізоляції. Крім того, один одержувач зазвичай вимагає від решток від двох або більше донорів підшлункової залози. Це поставка-деменд незмінює кількість трансплантацій, які можуть бути виконані, залишаючи велику більшість хворих на цукровий діабет без доступу.

Виклики у регенерації клітин бета після трансплантації

Для пересадки в'язкої лікації необхідно звернутися до перешкод, які запобігають трансплантувати бета-клітини від регенерації та підтримки функціональної маси.

Імунне відведення та рецидивність автоімунності

Імунна система є однією з найбільших загроз для трансплантованої бета-клітини. Незважаючи на імуносупресію, багато пацієнтів відчувають поступове зниження функції щеплення через поєднання алегеневої відхилення (в імунної системи одержувача, що атакує донорські клітини як іноземні) і рецидивний напад ауомну (одно-процес, який знищує власні бета-клітини пацієнта). Цей подвійний удар сильно обмежує регенеративну здатність щеплення. Нові стратегії – включаючи індукцію протипустимої толерантності, акапсульовані пристрої є видаленими, а локалізовані імунні модуляції – досліджуються для захисту клітин.

Захоплення траур

Після настій в порталі вена, з'являється необхідність в оцінці в пепенхімію печінки і встановити новий кровопостачання (реваскуляризація). Цей процес є неефективним. Протягом першого тижня в результаті гіпоксії, запалення і відсутності трофічної підтримки вмирає 50–70%. Тільки вижили можуть потенційно проліферувати, але мікро-екологічний мікро-екологічний мікро-екологічний мікро-екологічний мікро-екологічний регенерація бета.

Обмежений Інтригінічний регенеративний потенціал клітин донора Бета

Навіть при ідеалі, дорослі людські бета-клітини мають дуже низький рівень реплікації -серед нижче, ніж це гризунів бета-клітин. Це означає, що щеплення, який починається з, скажуть, 500 000 є еквівалентними (IEQs) природно відхиляється, якщо не можна замінити клітинки, втрачені до апоптозу або сенцересії. Дослідники показали, що деякі бета-клітини в довгострокових щепках, які показують маркери проліферації, але не достатньо, щоб згасити при перебігу.

Стратегії для стимулювання регенерації клітин бета в трансплантації

Зростання арсеналу підходів спрямовано на подолання цих бар’єрів і коаксу, транспланованих бета-клітин, або новогенерованих, — для тягів і регенерації.

Стем клітина-захищені бета-клітини

Можливо, найбільш захоплюючий прогрес є використання патрубових клітин (темпіонних стовбурових клітин або індукованих клітинок плодоно-оптикових стебел) для створення необмежених чисел функціональних клітин бета в лабораторії. Компанії, такі як Vertex Pharmaceuticals, ініціювали клінічні випробування з стовбуровими клітинами, що дерують клітинами (VX-880), які вже показали можливість відновлення ендогенного інсуліну у декількох хворих. Ці клітини можуть бути виготовлені у великих, стандартизованих пакетах, усунення недоліків донора. Крім того, вони можуть бути генодитіфіковані для випаровування імунітету, потенційно зменшуючи або усунути необхідність імуносупресії.

Ген редагування для підвищення клітинного відживання та поширення

CRISPR-Cas9 та інші інструменти, що генеруються, дозволяють дослідникам інженерам, які є більш стійкими до імунної атаки, гіпоксії та апоптозу. Наприклад, вставки генів, які оберігають від цитокінів або які сприяють ангіогенезу (освітлення судин) можуть покращити ріст. Крім того, монтаж шляхів, як PI3K / Akt або INSK4a / ARF сенцесії, може підвищити швидкість реплікації бета клітин без виклику непідтриманого зростання (що може призвести до інсуліном).

Імунна модуляція та акпсуляція

Для захисту транспланованих бета-клітин від імунної руйнування без системної імуносупресії, підлягають дослідженню двох основних стратегій: макро-інкасультація, де з'являються але в напівпроникному пристрої, що дозволяє глюкози і інсуліну переходити, але блокує імунні клітини, а мікро-накопкуляція, де в альгінаті або інших гідрогелів покриваються одноразові алети. Ранні клінічні дослідження показують, що акупсульовані клітини можуть вижити протягом місяця, але фіброз (забір) навколо пристрою залишається проблемою. Нові матеріали, такі як триазоло-тіоморфолінние діоксиди (TMTD) гідропатом)

Модуляція росту та визначення шляхів

Визначення факторів, які природно стимулюють переліку бета-клітини, є основною метою дослідження. Трансформуючий фактор росту бета (TGF-β) сигналізація, наприклад, виступає гальмом на проліферації клітин бета; блокування цього шляху з невеликими молекулами може пересуватися повторення. Аналогічно, серотонін, остеопротегерін, і гормон пролактин був показаний, щоб стимулювати розширення бета клітин у тваринних моделях. Видаліть ці фактори, локально до сайту трафарету через керовані скафолди можуть допомогти підтримувати масу клітин бета.

Трансдиферентифікація не-Бета-клітин

Ще одна регенеративна стратегія полягає в тому, щоб перетворити власні небесні клітинки підшлункової залози пацієнта (альфа-клітини, екзотринні клітини) в клітинки бета. У мишей примусове вираз ключових чинників транскрипту, таких як Pdx1, Ngn3, MafA може перепрограмувати екзотринні клітини в функціональні бета-подібні клітини. При пересадці, якщо невеликий відсоток власних підшлункової залози одержувача може бути перетворений, це може зменшити необхідність для донорної тканини. Однак, перетягування цього для людини доведено складно, тому що дорослі людські ацинарні клітини більш стійкі до перепрограмування.

Перспективи майбутнього: Назустріч кишечнику

Звиненість регенеративної біології і трансплантації має чудовий обіцянок міцного, можливо, життєвого подовження, лікування цукрового діабету. Кілька ліній досліджень, ймовірно, передаються в найближчі десятиліття:

  • Особливе абстрацити клітин]: Автологічний iPSC-деревих бета-клітин може уникнути повного відторгнення імунітету. Однак, пацієнти з аутоімунним діабетом все ще вимагають захисту від оригінальної аутоімунності, які можуть атакувати новоодержані клітини. Комбінування персоналізованих стовбурових клітин з імунним редагуванням (наприклад, створення клітин «невидимий» до клітин T шляхом видалення молекул HLA) може вирішити це.
  • Bioengineered pancreatic bodyoids: Замість пересадки окремих клітин, дослідники будують тривимірні органоїди, які імітують рідну архітектуру, завершують опорною структурою і вбудованою судиноукул. Ці органоїди можна зробити з стовбурових клітин і включити киснево-генеруючу біоматеріали для поліпшення оверпланування.
  • Використовують регенеративні пристрої: Пристрій наступного покоління, що не тільки захищає клітини бета, але і активно випускає фактори росту або коригує її середовище для просування регенерації, може перетворювати трансплантації з одноразового настійу в самостійну терапію.
  • Кобінація з новими імуносупресивними режимами: Препарати, які викликають імунітет (наприклад, антитіла до CD3, регулятивні терапія клітинок) без глобального імуносупресії дозволяють збільшити рівень graft, щоб стати допустимим для регенерації. Ранні випробування, що поєднує трансплантація з інфузією Treg, показали заохочення результатів.

Важливо загартувати оптимізм з реалізм. Регенерація бета-клітини ще не є рутальним клінічним інструментом. Багато черлів залишаються, в тому числі забезпечення безпеки генерованих клітин (для запобігання раку), масштабування виробництва стебла-деревих цельок і дозрівання тривалої міцності в великих клінічних випробуваннях. Таке темп відкриття прискорюється. При мільярдах доларів в інвестиції і сотні активних дослідницьких груп по всьому світу доцільно очікувати, що поєднання трансплантації і регенерації стане стандартною терапія цього століття.

Висновок

Регенерація клітин бета є запорукою розблокування повного потенціалу трансплантації як ліки для діабету. За допомогою фундаментальних обмежень донорської негаразди, імунної відторгнення та бідного виживання щеплення, регенеративні підходи пропонують шлях до постійного відновлення природного інсулінопродуктивного виробництва. Чи можна через стебло, регенерацію генів, імунну модуляція або суміш цих стратегій, мета ясно: дати хворим назад свої бета-клітини - клітини, які можуть відчувати, реагувати, і, важливо, відновити. Прогрес, виконаний в останні десятиліття, тільки дає підставу сподіватися, що це бачення стане реальністю мільйонам у всьому світі.

Для подальшого читання на останніх заходах враховують ресурси з Національний інститут діабету та травлення та кідней хвороб (NIDDK), JDRF], а також останні відгуки Натурні відгуки Endocrinology та Cell Stem Cell.