Table of Contents

З дивана до канабіноїди: як ЕКЗ приводить метаболічні захворювання

Цей метод дослідження є потужними методами регенерації, що сприяє глибше розуміння клітинно-прикладних мереж, які регулюють енергетичний баланс. На основі цього зрушення лежить ендоканнібіноїдна система (ECS) — унізуюча ліпідна сигналізація, яка діє як майстер-тренер для апетиту, жирового зберігання, метаболізм глюкози та запалення. За останні два десятиліття, надійне тіло доказів встановлено, що хронічне дирегуляція ЕКЗ, зокрема, перенапруглення основного ЕКЗ, первинного рецептора 1 типу

За поширеністю метаболічних захворювань вимагає інноваційних рішень. Всесвітня організація охорони здоров'я повідомляє, що глобальне ожиріння має майже потрійне з 1975 року, а Міжнародна Федерація діабету оцінює, що понад 500 мільйонів дорослих в даний час живуть з діабетом. Хоча втручання способу життя залишаються в кутовому камені управління, глибокий і тривалий вплив ЕКЗ на енергозбереження гомеостаз пропонує компelling метою для фармакологічної інтервенції. Розуміння складної ролі цієї системи не є академічним вправою, - це клінічний імператив.

Система ендоканнібіноїдної системи: молекулярний реостатат для метаболізму

ECS містить три основні компоненти: ендогенні канабіноїди (ендоканнанібіноїди), їх рецептори, і ферментативна техніка, відповідальна за їх синтез і деградацію. Дві первинні ендотанніди, anandamide (AEA) і 2-архітоноілгліцерол (2-AG)[, є ліпідні молекули синтезовані на вимогу з мембранних фосфоліпідів у відповідь на стимули, такі як стрес, поживні речовини, переадресні та запалення. Вони не зберігаються сигнали.

Ці месенджери, які випромінюють їх ефекти, в першу чергу, зв'язуючи з двома рецепторами G-protein-coupled: CB1 і CB2. Рецептори CB1 є одними з найбільш рясних GPCR в мозку, щільно концентровані в гіпоталамус, ендометрічні системи, і базальної ромашки, де вони регулюють апетит, винагороду і рухову функцію. Злиттям CB1 також сильно виражений в периферичних тканинах центрального балансу для обміну речовин, включаючи печінку, підшлункової залози, скелетний м'яз, шлунково-кишковий тракт, і білане жирова тканина.

Центрально-періферальний оркестр енергетичного балансу

Гіпоталамінічний контроль за апетитом та сматтістю

ЕКОС є потужним контролем над поведінкою харчування. У arcuate ядер гіпоталаму, активація CB1, що посилює апетит, посилюючи вираз абоексигенних нейропептидів, таких як нейропептид Y (NPY)] і акутоподібний пептид (AgRP), при одночасному гальмуванні аортоксигенних проопіомельанокортин (POMC) нейрони. Цей сигналізація є щільно інтегрованим з гормональними кісточками, при одночасномугуванні аортоподібних ок[FLTFLTFLTFLTFLT:3]

Періферальні ефекти на тканині адіпсу, печінки та м'язової маси

За даними дослідження, що містяться в процесі метаболізму, використовуються для використання плазмотичних речовин, що містяться в плазмі крові, а також для їх використання.

Гют-Брен Аксіс

У ЕКС також грає центральну роль у осі гіт-браїну. У шлунково-кишковому тракті рецептори CB1 на вагових аферентних нейронів модулюють ситі сигнали. Зазвичай, розсіяння кишечника і поживні процеси, що спричиняють випарне стрільбу, що спілкується повноти мозку; однак, активація CB1 підвищує поріг для цього сигналізації, затримка розірвання їжі. ECS також впливає на зносостійкість і перездатність, а останні дослідження свідчать про те, що він взаємодіє з двостороннім явищем ]

Запобігання ЕКЗ як драйвера ожиріння

Людина та тварини, які постійно демонструють, що ожиріння характеризується станом EC гіпертон. Вирівнюючі рівні як AEA, так і 2-AG значно підвищені в неухильних осіб порівняно з худим контролем, а експресія рецептора CB1 посилюється в вісцеральну жирову тканину. Це перевищення сприяє ожиріння через кілька механізмів згортання.

  • Hyperphagia і Reward Dysregulation: Розширений сигнал CB1 в гіпоталамус і ендометрічні системи перевищення, зокрема високожирних, високосугарних "перевершення" продуктів. CB1 вибивають мишей демонструють різко знижену мотивацію для клалататичних продуктів.
  • Enhanced Fat Storage і знижений Розширення: CB1 активація зсувів метаболізму в стані енергозбереження та зберігання. Він сприяє адіпогенезу і ліогенезу при пригніченні термогенезу в коричневій жировій тканині шляхом знезараження uncoupling білка 1 (UCP1). Він також гальмує "перемішування" білої жирової тканини в більш метаболічно активна, калорійно-гаряча форма.
  • Circadian Rhythm Disruption: ECS слід циркадіанний візерунок. Хронічне порушення часів сну або їжі призводить до дерегуляції сигналізації ECS, з підвищеним перекусом та збільшенням ваги. Сама депривація спить підвищує рівень ендоканніноїну, створюючи безперечний цикл.
  • Gut Barrier Dysfunction: Підвищений сигнал CB1 в стінці кишечника сприяє збільшенню проникності кишечника (ліки gut), що дозволяє бактеріальні ліпополісахариди (LPS) ввести кровообіг і викликати системне запалення, яке додатково приводить ожиріння і інсулінорезистентність.

Дифункція ендокнабіноїдної системи у діабетах типу 2

Перехід від ожиріння до T2D відрізняється від настання інсулінорезистентності і прогресивної недостатності панкреатики β-клітин. ECS тісно бере участь в обох процесах.

Келихові механізми резистентності інсуліну

Хронічний CB1 перевищення безпосередньо перешкоджає інсулінному сигналізації в декількох вузлах. У печінці та жировій тканині, стимуляція CB1 приводить до накопичення токсичних ліпідних проміжних речовин, а саме діакілгліцеролів (DAGs) і ]кераміди]. DAGs активувати білкові кінази C 置物 (PKCε), які фосфорилати інсулін рецепторний субстрат 1 (IRS-1)[Fgc)[Fl5:]

Запалення та імплантація

Здатність характеризується станом хронічного, низькоградусний запалення, приводиться в велику частину шляхом інфільтрації імунних клітин в жирову тканину. Рецептори CB1 на макрофагах сприяють прозапальному фенотипу, стимулюючи випуск фактор некрозу-альфа (TNF-α) і Інтерлейкін-6 (IL-6). Ці цитокіни додатково знеболюють інсулін сигналізацію, активуючи стресові кінази, як правило, активовані клітинки JNK і IKKKβ2.

Панкреатика β-Cell дисфункція

Підшлункова алета виявляє як рецептори CB1, так і CB2. Припустимо активацію CB1 може стимулювати секрецію інсуліну, але в контексті хронічної гіперліпідемії та гіперглікоємії (глюколіпотоксичність), стійкий сигналізація CB1 доводить токсичну до β-клітини. Це індуси ендоплазматичний ретикул (ER) стрес і викликає ], незрівняний білковий відгук (UPR), що в кінцевому підсумку призводить до збереження функціонального депресіону β-клітину та втрати Tsut

Терапевтичні стратегії: навчання від Rimonabant

Найбільш безпосередній валідації ЕКЗ як лікувальна ціль прийшла з rimonabant, а обернений агоніст CB1, затверджений в Європі в 2006 році для управління вагою. У великих клінічних випробуваннях, таких як RIO-Lipids і ADAGIO-Lipids дослідження, ремобілітант виробляли надійні метаболічні ефекти: середня втрата ваги 5-6 кг, значне зменшення ваги талії, поліпшення холестерину HDL і triгліцеридів, і найбільш нездатні, зменшення долі Hbia1c. Страчена RmarkIO-Європазона [F

Периферально обмежені антагоністи CB1: Наступний покоління

Нездатність ромоната вчив поле критичним уроком: метаболічні переваги блоґату CB1 можна розгорнути з центральних несприятливих ефектів. Це має спровокувати розвиток періферально обмежених антагоністів CB1]—великий, полярні молекули або звари, які не здатні перехрестити кровоносний бар'єр у значних кількостях. Ці сполуки призначені для блокування рецепторів CB1 в печінці, підшлункової залози, жирової тканини, кишечника, нирок при спарингі мозку.

[Language] [FLT] [FLT: 0] [[FLT: 0]]INV-202 (icilin-piperazine carboxamide)], розроблений Inversago Pharma (нині частини Novo Nordisk). На ранній фазі клінічні дослідження INV-202 продемонстрував сприятливий профіль безпеки без центрально розподілених психічних ефектів. Він показав суттєве зменшення в альбумінурії у хворих з діабетичним захворюванням нирок і поліпшенням в жировому вмісті та маси тіла у пацієнтів з метаболічними стратегіями, що засвідчили psychiatric [steato

Альтернативні підходи: Модуляція ферментів та фітоканнабіноїди

За безпосередній антагонізм рецептора, модулюючий рівень ендоканніноїди, шляхом їх метаболічних ферментів пропонує інший маршрут. Вибірковий інгібітори MGL може знизити рівень 2-AG, теоретично зменшуючи перевищення CB1. Однак досягнення специфічності тканин залишається hurdle, оскільки глобальна інтегрована гальмування MAGL може призвести до десенсибілізації CB1. Також існують двосторонні інгібітори FAAH / MAGL. Нутривтичні підходи набувають уваги. Omega-3 жирні кислоти (EPA та DHAbin)[F3

Спосіб життя в медицині ECS

ECS є вишукано чутливим до факторів способу життя, що щоденно вибирає глибоку форму її тону. Один з високожирних страв може підвищити рівень плазми 2-AG протягом годин. Довготривале споживання Western дієти створює стійкий стан гіпертонії EC. Попередження способу життя може природно відновити баланс ECS.

Дієтичні шаблони: Калорійне обмеження, міжмітентне кріплення, і прихильність до середземноморської дієти були всі показані до зниження рівня циркуляції AEA і 2-AG. Споживання омега-3-багатих продуктів забезпечує субстрати для протизапальних ендоканнібіноїдних аналогів. Фізований ожиріння:[[.

Майбутні напрямки та питання

Кілька ключових питань залишаються на передній частині дослідження ЕКС. Особливі ролі рецептори CB2 в обміні вимагають подальшого знецінення, оскільки робить переплеск між ЕКС і системою інкрементів (GLP-1). Розвиток безпечніше, довгоочисні периферичні обмеження лікарських засобів є адвенційними, але довгострокові серцево-судинні результати досліджень є вирішальними. Персоналізовані підходи до ліків можуть з'явитися, де генетичні варіації в CNR1 ген (пригоді рецептора CB1) або базова ендокнанідиної інтеграції профілів, прогнозуючи ці комплексні реа патологія

Висновки

Система ендотаннібіноїдної системи є центральним хабу в патофізиці ожиріння і цукрового діабету типу 2. Хронічний CB1 перевизначення приводить до зміського циклу переїдання, зберігання жиру, інсулінорезистентності та запалення. Болючі уроки ріоабанту призвели до ренесансу смартера, безпечні стратегії, орієнтовані на периферичне обмеження та нагону модуляція. Вдалим розвитком цих найближчих регенерацій, поєднаних з змінами способу життя, що природно нижчий тон ECS, має величезну обіцянку для перетворення лікування метаболічної хвороби і полегшення глобального навантаження цих взаємозв'язаних умов.