Цистична фіброз (CF) - це життєво-відмінний генетичний розлад, який в першу чергу впливає на легені та травну систему, але його досягнення поширюється далеко за межі. Серед найбільш послідовних ускладнень - це кістичний фіброзний діабет (CFRD), відмінна форма діабету, яка ділиться рисами як 1, так і 2 типу діабету. CFRD розвивається в до 50% дорослих з CF-підключенням і пов'язана з гіршою функцією легень, погане здорове становище кишечника, а також підвищеною мортальністю. Протягом десятиліть дослідники, орієнтовані на панкреатичний пошкодження як первинний драйвер, але зростаючий організм доказів CFrapraprapraprapraprapraprapraprapraprapraprapraprapraprapraprapraprapraprapus до іншого основного гравця: трійлінії живого кишечника trilinion може стати причиною трійчастого кишечника.

Цистична фіброз і його метаболічні ускладнення

Цитичне фіброзування призводить до мутації в CFTR ген, який зашифрує хлоридний канал, відповідальний за регулювання рідини та електролітного транспорту по епітеліальних поверхнях. Дефективний CFTR призводить до густої, липкої слизу в декількох органах, викликаючи хронічні інфекції легень, панкреатична недостатність, а також обструкції кишечника. За останні три десятиліття, досягнення в легеневій догляді та харчування мають різко розширену тривалість життя, але ця довгота не змащувала нового виклику: CFRD.

CFRD розвивається, коли ендокринна підшлункова залоза — особливо целе Langerhans — страждає прогресивною пошкодженістю від фіброзу, жирової інфільтрації та запалення. На відміну від класичного діабету 1, немає аутоімунного руйнування бета-клітин. І на відміну від діабету 2, інсулінорезистентність є менш вираженим спочатку, хоча вона часто з'являється при гострих захворюваннях або при глюкокортикоїдному використанні. Захворювання характеризується затримкою і недостатністю інсуліну секрецію, поєднаний з різним ступенем інсулінорезистентності. Через CFDS вже мають підвищені витрати енергії через хронічну CFD і глікогенцію, гіпергію, що регулюються, протеї кишки, що неконтрольовані, ані кислоти, що незим

І є підшлункової залози не може бути єдиним джерелом дисфункції ендокринної. Останні дослідження висвітлювали кишечник як важливий модулятор обміну глюкози, і з'являються дані свідчать про те, що зміни в мікробіоти кишечника — стан дисбіозу — грають каусальну або супутню роль в патогенезі і прогресуванні КФР.

Мікробіота Гута: ключовий гравець у здоров'я та захворюваннях

Мікробіота gce - це колекція бактерій, архаї, вірусів, грибів та протозої, які колонізують шлунково-кишковий тракт. Переважна більшість зникають в товсту кишку, де вони досягають щільності 10]11] -1012 клітинки на грам люмінального вмісту. Хоча склад змінюється між фізичними особами, деякими філаками ]Фірміматати, Bacteroidetes[[F:7[F:7[F:7[F:7]

Склад мікробіоти кишечника – це подібна рано в житті за допомогою режиму доставки, дієти, антибіотиків, генетики, і залишається відносно стабільною в дорослому віці, що стикається з великими перебуренням. Різноманітна і збалансована мікробна громада вважається заломою хорошого здоров’я. На відміну від дисбіозу — стан зниженого різноманіття, втрата корисних мікробів, а переростання потенційно патогенних організмів — пов’язана з численними захворюваннями, включаючи ожиріння, цукровий діабет, запальні захворювання кишечника, і колоректальний рак. Механізми, за допомогою яких мікробіом кишечника впливає на обмін речовинами, включають втомність генів, метаболічність кишечника, метаболічність

Gut Microbiota Alterations в кістичних фіброзах

Пацієнти з кістичним фіброзом випускають глибокі зміни в їх мікробіота кишечника з дуже молодого віку. Кілька чинників сприяють цьому дисбіозу: багаторазові антибіотики для легень-інфекції, порушення секреції жовчних кислот через дисфункцію CFTR, запалення кишечника та панкреатичну недостатність з маслабсорбцією. Результатом є мікробна громада, яка помітно відрізняється від здорових контрольів.

Зменшена диверситет

Кілька досліджень показали, що у пацієнтів з фекалією значно нижче альфа-розмежування — це захід кількості та кількості видів — у їх фекалійній мікробіота порівняно з здоровими фізичними особами. Зменше різноманіття послідовно пов'язана з бідними оздоровчими результатом, включаючи підвищене запалення та більш високий ризик хронічної хвороби. У CF низьке різноманіття корелює з більш частою загостренням легеневих легень і гіршим харчовим станом.

Склад

В ІМВ, ФІЛТН, ФІРЛТН, ФІРЛТН, ФІРМІЧНІ МЕТОДИ [ФЛТ:2]Протебактерія], що включає багато оппортунісних патогенів. Бактерії, такі як Faecalibacterium prausnitzii] — великий виробник протеїтратів, відомий своїми протизапальними властивостями — послідовно виснажуються. Bacteroides[[F7:4]

Підвищена інтенсивна запалювання

Дизобіотик кишечника в CF характеризується підвищеними рівнями прозапальних цитокінів, включаючи фактор некрозу пухлини-альфа (TNF-α) і інтерлейкін-8. Збиток алейрат-виробних бактерій особливо детриментально, тому що алейрат є первинним паливом для колоноцитів і має потужним протизапальним ефектом. Алейрат також посилює кишковий епітеліальний бар'єр; низькі рівні можуть призвести до збільшення проникності кишечника, або «лушковий грит», що дозволяє бактеріальні продукти, такі як ліпополісацин (LPS), що перемістяться в кровоплинну систему і може викликати запалення.

Механізми підключення антени Дисбіозу до CFRD

Зв'язок між дисбіозом кишечника та КРД все ще не знезаражується, але з профілактиці виникають кілька позичних механізмів.

Коротко-Чаїнові жирні кислоти і інсулінонепроникність

SCFAs, зокрема, алерат, ацетат, і пропіонат, виробляється бактеріальним ферментацією харчових волокон. Вони поглинаються в кровообіг і діють на тканини хости через специфічні рецептори G-protein-coupled (GPR41, GPR43) і шляхом гальмування деацетилами гітону. Бутит був показаний для поліпшення інсуліно чутливості, зменшення запалення і підвищення функції мікроклітини підшлункової залози у моделей тварин. У CF, видалення алейратно-виробних бактерій, ймовірно, зменшує рівень SCFA, тим самим зменшуючи ці захисні ефекти. Дослідження з бородавким клітиначем (20) і ін.

Bile Acid Метаболізм

Білі кислоти, синтезовані в печінці і модифіковані мікробіота кишечника, є критичними регуляторами глюкози і ліпідного обміну. У CF, дефектний CFTR погіршує секрецію жовчних кислот і ентеропатичне кровообіг, що призводить до більш високої пропорції первинних жовчних кислот і зниженої бактеріальної трансформації вторинних жовчних кислот. По-друге жовчі кислоти, такі як дексіхолієва кислота і літочолічна кислота, показали, що активувати ядерний рецептор FXR (farnesoid X рецептор) і рецептор TGR5, як з яких вплив інсуліну секрету і енергетичних витрат.

Інтенсивна надпотужність і ендотоксикія

Підвищена проникність кишечника - це замітка захворювання пов'язаних з гарячою патологією. Збиток цілісності щільного з'єднання, частково через низький алейрат і високий запалення, дозволяє бактеріальну ендотоксин (LPS) ввести в портовий кровообіг. LPS активує пальцевий рецептор 4 (TLR4) на імунних клітинах і ацидоцитах, що викликає каскад прозапальних цитокінів і сприяє інсулінорезистентності. Дослідження в не-CF популяціях встановили сильний зв'язок між ендотоксикією і цукровим діабетом 2; свідчення говорить про те, що CFD значно знизився з Fridge, ніж у Fridge

Gut-Brain-панкреас Axis

Мікроби кишечника можуть впливати на метаболізм глюкози через ентерічну нервову систему і через прямі ефекти на гормони інкремента, включаючи глюкогоноподібні пептид-1 (GLP-1) і глюкози-залежну анулінотропну поліпептид (GIP). Алерат і інші мікробіальні метаболіти стимулюють L-клітини в кишечнику, щоб секретувати GLP-1, що посилює секрецію інсуліну і сприяє виживання бета-клітину. У CF зниження виробництва SCFA може відхилити GLP-1, що сприяє дефектному інсуліну, що спостерігається в CFRD. Крім того, може виробляти фоліотичні сигнали

Імунна дисрегуляція

Мікробіота кишечника - це головний регулятор як локальних, так і системних імунних реакцій. У CF поєднання рецидивної антибіотикопрогностування, хронічної інфекції, і дисбіоз створює стан стійких імунних активацій. Прозапальні цитокіни, такі як TNF-α і interleukin-1β, можуть безпосередньо погіршувати функції бета-клітину і викликати апоптозу. Крім того, втрата імуномодуляторних бактерій, як Фекальбактеріум може зменшити нормативну активність T-клітину, що дозволяє запаленням йти з просвітленим драйвером. Цей низькоградвездовий опір може стати ключовою хромою профілем, що може прискорити запалення

Клінічні наслідки та потенційні терапії

У CFRD відкрився декілька потенційних терапевтичних стратегій, більшість з яких активно досліджуються.

Пробіотики

Пробіотиків - живі мікроорганізми, які при введенні в достатній кількості, запобіжують здоров'я на хості. У CF, різні пробіотичні штами навчаються для їх впливу на функцію легенів, шлунково-кишкові симптоми, запалення. Кілька малих випробувань також обстежували метаболічні результати. Наприклад, 2018 рандомізований контрольований суд Nikniaz та ін. виявили, що введення Лактобахіллюс reuteri для 6 місяців, поліпшена чутливість інсуліну і знижена кріпильна глюкоза у хворих CF. Однак більший і більш тривалий вибір повинні бути використані для лікування, особливо рекомендується для лікування CFRD

Пребіотики і дієтичний волоконно-оптичний

До антибіотиків недігючі інгредієнти продуктів харчування, які селективно стимулюють зростання і активність корисних бактерій кишечника. Інульлін-тип фруктанів і галакто-олігосахаридів показали, щоб збільшити Bifidobacterium] і алейрат-продукції видів в товстій колонці. Добавка харчового волокна може запропонувати простий і безпечний спосіб збільшення виробництва SCFA і поліпшення метаболічного здоров'я в CF. A 2020 пілот дослідження Li та ін. показали, що щоденне доповнення з пребіотичним сумішем протягом 8 тижнів підвищується фкал, алейрейт і поліпшена толерантність глюкозису в цих клітинних дослідженнях.

Фоксерська трансплантація мікробіота (FMT)

FMT передбачає передачу табурету від здорового донора в кишечника одержувача для відновлення збалансованої мікробної спільноти. FMT показав помітну ефективність рецидиву Clostridioides дифузікул] інфекції і є дослідженням для багатьох інших умов, включаючи метаболічний синдром. У CF кілька малих випадків серії повідомляють поліпшення шлунково-кишкових симптомів і, в деяких випадках скромні поліпшення в метаболічних параметрах. Однак ризик передачі патогенів або незмінених мікробів залишається занепокоєння, особливо у пацієнтів з порушеною функцією легень. Рогодні донора може бути ретельно керованим і контрольованим екраном

Модулятори CFTR і мікробіом

Метаболічні добавки: Електронний ресурс, що дозволяє виявити антиоксиданти, які можуть бути використані для відновлення легень.

Персоналізований мікробіомо-розкладні підходи

З огляду на високу міжвідомість в складі мікробіота і відповідь на інтервенції, один-розмір-фути-всімей-всімейний підхід навряд чи вдасться. Майбутнє управління CFRD може залучати до точності мікробіом медицини: за допомогою базового мікробіального профілю індивіда, щоб прогнозувати, який пробіотик, пребіотик, дієтичне зміна або навіть донор FMT буде найбільш ефективним. Поспішання в технології та машинне навчання роблять це все більш лютим. Однак, масштабні поздовжні дослідження необхідні для визначення передбачуваних біомаркерів і для перевірки алгоритмів лікування.

Сучасні наукові дослідження та перспективи

Наука мікробіота кишечника в CFRD ще в її неспроможності, але темп відкриття прискорюється. Ключові питання, які дослідники працюють на відповідь включають:

  • Що таке часові зв'язки між дисбіозом кишечника і настанням КФР? Чи передує мікробні порушення або слідують гіперглікемії?
  • Які специфічні мікробні види або метаболіти є найбільш обережними, пов'язані з дефіцитом інсуліну і стійкістю до CF?
  • Чи можна забрудити мікробіом, щоб запобігти або затримувати прогресування від нормальної толерантності глюкози до CFRD?
  • Як модулятори CFTR та інші CF-специфічні терапевтичні процедури взаємодіють з мікробіом кишечника для впливу метаболічних результатів?

Відповідаючи ці питання потребують поєднання перспективних досліджень когорта, інтервенційних випробувань та механіко-дослідних експериментів з використанням діагностичних моделей тварин. Фонд Cystic Fibrosis визнав важливість цього поля та фінансує кілька дослідницьких ініціатив, спрямованих на розуміння ролі мікробіомів у CF. Копарації між CF-центрами, мікробіомами вчених та ендокринологами будуть важливими.

Крім того, існує зростаючий інтерес у використанні багатооміківних підходів — поєднання метаболічних, метаболоміків, протеоміки та транограми — для захоплення всебічної картини взаємодій хост-мікроба. Такі інтеграційні аналізи можуть виявити нові біомаркери для ранньої діагностики КФР та визначити нові лікарські цілі. Наприклад, якщо конкретний мікробіал метаболіт виявлений безпосередньо знеболюючим секретуванням, що метаболіт може бути заблокований або нейтралізований апроутто.

В кінцевому підсумку, мета полягає в тому, щоб включити оцінку мікробіом в рутинну опіку CF і розробити безпечний, ефективний і індивідуальні мікробіомоімічні терапії, які доповнюють існуючі процедури. З огляду на складність CF і кілька факторів водіння CFRD, навряд чи це єдиний мікробіальне втручання буде панацея. Але шляхом поліпшення здоров'я кишечника - зменшення запалення, підвищення рівня виробництва SCFA і відновлення мікробального різноманіття - ми можемо допомогти поліпшити метаболізм глюкози, підтримувати краще харчування, і в кінцевому підсумку продовжити і поліпшити якість життя для людей з CF.

Мікробіота кишечника не є пасивним витримувачем в цитичному рифовому діабеті, це активний учасник. Свідчення, що зв'язує дисбіоз, щоб змінити метаболізм і запалення є сильною і зростаючою. Хоча поле очікує дефіновані клінічні випробування, він вже зрозуміло, що клініки, які займаються CF пацієнтів повинні звернути увагу на здоров'я кишечника в складі комплексного підходу до запобігання і управління CFRD. Оптимальне харчування, мінімізуючі непотрібні антибіотики, і враховуючи цільові пробіотики або пребіотики при необхідності є всі кроки, які можна приймати зараз. Як дослідження прогресу, обіцянка мікробіомної медицини для CFRD може бути реалізовані найближчим часом.

Щоб дізнатися більше про цукровий діабет фіброзу, пов'язаний з кістоподібним фіброзом та новітні дослідження мікробіому кишечника, відвідайте Цистик Фиброз, що вивчає сторінку та рецензувати відповідні дослідження на PubMed.