Діабетична хвороба нирок (DKD) залишається одним з найбільш руйнівних мікросудинних ускладнень цукрового діабету, що впливають на приблизно 30-40 % пацієнтів з діабетом 1 типу та 2 типу. Це провідна причина ендовазійної ниркової хвороби (ESRD) по всьому світу, розміщення величезного навантаження на пацієнтів та системи охорони здоров'я. Хоча гіперглікозія, гіпертонія та генетична схильність до тривалого розпізнавання були визнані основними драйверами, молекулярними підшлунками DKD є повністю зрозумілими. За останні десятиліття клас малих неотерпованих молекул РНК, які називають мікроРНК (mipops) має критичний регулятор

МікроРНК Біогенез і механізм дії

МікроРНК передається в першу чергу за допомогою РНП-полімерази II, як довгострокові первинні транкти (прі‐miRNA), які містять структуру шпильки. В межах нуклесу, мікропроцесорний комплекс — що викликає RNase III фермент Drosha і його кофактор DGCR8—захоплює пріомРНК, щоб звільнити ~70-одноточні прекурсорні мережі (pre‐miRNA). Передпосередник може бути експортований до цитоплазми через експортер-‐5, де він додатково перероблюється іншим ферментом RNase III, Dicer, що дає можливість отримати додатковий гідропорт, що додається.

Універсальність міРНК-медифікованого регулювання є важливим для нормального розвитку нирок і гомеостазу. Однак в діабетичному мікроієу — зароджений гіперглікоємією, передові глікоаційні ендопродукти (АГ), окислювальні стреси, протерпічні цитокіни — виразні профілі багатьох міРНК стають нерегулярними. Це дисрегуляція сприяє безпосередньо до патологічних особливостей ДКД, включаючи гломерулярну гіпертрофію, метандичне розширення, тубулоінтерстиційний фіброз, а також травми подоцитів.

МікроРНК Дирегуляція при діабетичній хвороби нирок

Запалення

НТН-ФТ-ФТ-ФТ-ФТ-ФТ-ФТ-ФТ-ФТ-ФТ-ФТ-ФТ-ФТ-Т-ФТ-Т-ФТ-Т-ФТ-Т-ФТ-Т-ФТ-Т-ФТ-Т-ФТ-Т-ФТ-Т-Т-ФТ-Т-Т-Т-ФТ-Т-Т-ФТ-Т-Т-ФТ-Т-ФТ-Т-Т-ФТ-ФТ-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-ФТ-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-Т-

Фіброси

мітральні речовини, що використовуються в мітрології, що забезпечують мітроін, а також мітроін, що використовуються в мітрології, а також мітки, що містяться в мітках, що містяться в мітці, що містяться в мітці, що містяться в мітці, що містяться в мітці, а також в мітках, які є в мітрці, що містяться в мітрології, що містяться в мітрології, а також мітральні, які є мітрами, які використовуються в хімічній патології, що містяться в гліфосфосфосфосфосф

Підоцитний оман і апоптоз

Електронний блок MXN-FLT-F1, ES-B2, ES-B2, ES-B2, ES-B2, ES-B2, ES2, ES2, ES2, KY-D2, KY-D2, KY-D2, KY-D2, KY-D2, KY-DMA, KY-DMA, KY-DMA, KY-DMA, KY-DMA, KY-DMA, KY-DMA, KY-DMA, KY-DMA, MXN-D2, MXN-D2, MXN-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D2, MXN-D2, MXN-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-D-

Тубулоінтерстиціальний травматизм

міфос міРКСНУМКС и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и и

Ключові мікроРНК в DKD: погляд Closer

мітр-21

мітр-21 є дуже великим чином вивченим мітрою в DKD. Він послідовно посилений в гломерулярних мезанальних клітинах, подоцитах, і трубчастих епітеліальних клітин у відповідь на високий глюкози, TGF , та інші стреси. Його протерфбротична і протероптитична дія медіауються шляхом пригнічення PTEN, Smad7 і запрограмовані клітинної смерті 4 (PDCD4). Чисельні тварини показали, що генетичне видалення або фармакологічні пригнічення міР‐21 значно атентитуативна білурія, гломерулоподібнітні моделі

Сім'я МіР‐29

Сім'я МіР‐29 (miR‐29a, -29b, -29c) діє як природний гальмівний диск на фіброзі, безпосередньо репресує багаторазові колагенові гени (COL1A1, COL1A2, COL3A1) та інші компоненти ECM. У експресії DKD, miR‐29 пригнічує TGF ⁇ та NF‐κB. Відновлення рівнів міR‐29 з синтетичними міками зменшує накопичення ECM та захищає функцію нирок в моделях гризу. Низькі рівні циркуляції мігр-29 також пов'язані з більш високим ризиком прогресування до ED в діаблеттичних пацієнтів, що пропонуються.

мітр-192

miR‐192 виражається в нирках і був одним з перших МРНК, пов'язаних з діабетичною нефропатією. Вона індукується TGF функцією і служить позитивним регулятором синтезу колагену. Однак його роль з'являється контекстно-залежні: деякі дослідження повідомляють, що miR‐192 посилює фіброз, а інші пропонують, що це може мати захисні ефекти в певних типах клітин. Ця дуальність підкреслює складність мереж МРНК і необхідність в клітинно-оптичних аналізах.

мітр-146а

Як ключовий негативний регулятор запалення, miR‐146a захисний проти DKD. Його зниження в діабетичних нирках пов'язана з підвищеною активності NF‐κB і моноцитний хіміоатрактний білок‐1 (MCP1) експресія. Перевищення міР‐146a в мезанальних клітинах зменшує високий рівень аддукції, що індукується запаленням, а його системна доставка через вірусні вектори аморати ниркову травму при діабетичному мишені. Тому стратегії для підвищення міР‐146a можуть бути вигідними.

Сім'я МіР-200

Сім'я miR‐200 є важливим для підтримки епітеліального фенотипу шляхом пригнічення EMT-inдукуючих транскриптових факторів ZEB1 і ZEB2. У DKD, члени miR‐200 знезаражуються, полегшуючи дедиферентацію клітин і фіброз. Крім того, miR‐200c також призначають проопероптотичний фактор Fas‐associated смертний домен (FAD), тим самим впливаючи на виживання клітин. Інтерплемент між miR‐200 і miR‐192 утворює нормативну петлю, яка посилює сигналізацію TGF.

Клінічні наслідки та перекладацький потенціал

Циркуляційні мітки як біомаркери

Один з найбільш перспективних аспектів дослідження МРНК в DKD є розвитком нетерплих біомаркерів. MiRNAs є помітно стабільними в рідинах тіла, таких як сироватка, плазма та сеча, оскільки вони захищені акапсуляціями в екзосомах, мікровугіллях або зв'язках з арахієнтами арахісу. Чисельні дослідження повідомляються змінені рівні специфічних циркуляційних мігрентів у DKD‐19miR] та ‐R2‐RmiR2[F2‐R2‐R2‐R2‐RmiR2[F]

Лікувальна металікування міток

Уміння маніпулювати рівнями МРНК пропонує нову терапевтичну стратегію для ДКД. Займаються два основні підходи: пригнічення патогенних МРНК (наприклад, за допомогою антагономірів, замкнених нуклеїнової кислоти (ЛНК) ‐модемовані антисенси олігонукклеотиди, або CRISPR-імітовані засоби) та заміна захисних МРНК-імік. Передклінікані дослідження показали ефективність цих стратегій. Наприклад, підшкірне введення ЛНА-модульовані анти‐miR‐21 oligonucleotide знижений фіброз та поліпшена ну нуклеотину

Однак, існує кілька викликів. Відомі ефекти є великим занепокоєнням, оскільки єдина міграція регулює багато генів. Систематична доставка може призвести до небажаних ефектів в інших органах. Системи постачання Kidney‐specific, такі як цільові наночастинки або аденоасоційовані вірусні (AAV) вектори з ниркотропними серотипами, знаходяться під дією розвитку. Крім того, хронічна природа DKD, ймовірно, потребує тривалого лікування, підняти питання про безпеку і довговічність реагування.

Інтеграція з розвитком терапевтичних процедур

Під час renin‐angiotensin‐aldosterone системи (RAAS) блокада і контроль глюкози залишаються у стразах лікування DKD, вони недостатньо для прогресування альт-захворювань у багатьох пацієнтів. Ліки на основі MiRNA‐на основі можуть доповнювати ці стандартні процедури. Наприклад, поєднання анти‐miR‐21 агента з інгібітором ACE або інгібітором SGLT2 може забезпечити добавку або синергетичну ренопротекторну дію. Розуміння міжплечових між мітНКами і діючими препаратами є важливою зоною постійного дослідження. Крім того, миРНК може допомогти визначити пацієнтів, які, швидше за все, щоб отримати користь від специфічних лікарських препаратів, що дозволяють отримати, що дозволяють виявити терапія.

Майбутні напрямки

РНК-діагностика андрівки в DKD стрімко розвивається. Технології очерету плазми плазми плазми тепер розкривають цикли виразу клітинних томографічних виразів міток у діабетичному нирок, які допоможуть усунути конфліктні дані та визначити найбільш актуальні цілі. Профілактика циркуляції мітрНК, що поєднуються з алгоритмами машинного навчання, можуть мати міцні діагностичні та прогностичні панелі для клінічного використання. Крім того, присутність систем CRISPR‐Cas дозволяє точного редагування рівня міРНК у ві, відкриваючи нові можливості для постійної корекції діагностичних мереж.

Висновок

МікроРНК є центральними гравцями в патогенезі діабетичної хвороби нирок, що сконструює запальні, фіброзні та апоптотичні процеси, які приводять ниркову травму. Порушення специфічних мігрень — так як оновлення мігрента21 і зниження мігренту29, miR‐146a, miR‐200 — напрямо сприяє прогресуванню хвороби. Ці невеликі РНКи не тільки служать перспективними біомаркери для ранньої виявлення та стратифікації ризику, але і представляють життєздатні мета. Під час виникнення проблем залишаються в транслатиційних міРНК-на основі лікарських засобів до постачання біології,