Вступ

Діабет мельєт продовжує накладати суттєвий глобальний оздоровчий тягар, з оціненим 537 мільйонів дорослих, які проживають з станом в 2021 році. Тип 2 діабет облікові записи для великої більшості випадків, а його особливості халата -інсулінна стійкість -потенні прогреси незважаючи на стандартні терапії, такі як метаформин, сульфоніялуа, і втручання в життя. Пошук безпечної та ефективної ад'юнктури, які можуть поліпшити глікологічне управління без загострення побічних ефектів залишається високим пріоритетом. Серед менших звичайних кандидатів, мікроелементи приваблюють стійкий науковий інтерес до його здатності до міміко-спостережної терапії.

Що таке Ванаді?

Ванадій - це перехідний метал, широко поширений в земній скоринці і присутній в кількості слідів у багатьох продуктах. Він існує в декількох окисленнях станах, з ваніатом (V5+) і ванідаил (V4+]) будучи найбільш біологічно відповідними формами. Дієтичні джерела включають гриби, маску, чорний перець, петрушки, кропу, цільні зерна і деякі овочі. Типовий щоденний прийом від продуктів коливається від 10 до 60 мікрограм, хоча це значно відрізняється географічним розташуванням і харчовими візеними візелями.

Хоча ванадій класифікується як ультра-вишукуючий елемент, його суттєвість у людини не була концентрована. У тваринних моделях, дефіцит ванадію пов'язаний з порушенням росту і розмноження, але не було виявлено відповідного синдрому дефіциту у людини. Біомедичний інтерес у ваніді припинився в кінці 20 століття після відкриття, що ваніате може стимулювати глукозний прийом у щурів агіпоцитів і посилити наслідки інсуліну. Наслідкові дослідження показали, що ванільні сполуки можуть знизити кровоглукоз у діабетичних тваринах, захоплюючи десятки досліджень, спрямованих на перекриття цих результатів у клінічних додатках.

Ванадій і Гликемічний контроль

Передклінічні дослідження послідовно показали, що сполуки ванадію покращують гліко-контроль за допомогою декількох механізмів. Стептозотоцін-індуковані діабетичними щурами, обробленими ротовою ванадатом або ванідоловим сульфатами, позначені скороченнями при швидкому глікозі крові, поліпшеній толерантності до глюкози, а також підвищеної чутливості до інсуліну. Ці ефекти особливо нездатні, тому що вони відбуваються навіть при відсутності функціональних клітин підшлункової залози, що свідчить про те, що вані може виявляти інсулінонезалежні дії. Аналогічні результати були відзначені в генетично застарілих і інсуліностій моделі мишки, а також інсуліностій мишки, що посилаються в 2 діабеті.

Дослідження людини, хоча обмежені за розміром і тривалістю, повідомляються результати заохочення. Напівнафтна пробка від Boden і колег в 1996 році продемонструвала, що пероральний ванадилсульфат (50 мг двічі на тиждень) значно знижена гепатична глюкоза виробництва і поліпшена чутливість периферичних інсулінів в об'єктиві, інсулінорезистентних суб'єктів з діабетом 2 типу. Наслідкові невеликі випробування показали скорочення швидкості глюкози і гемоглобін A1c (HbA1c) з дозами вандова, починаючи від 50 до 150 мг на добу. Однак, ефекти були неузгодженими, але зменшення ваги, що були контрольовані дослідження, і загальний режим 2014

Механізми дії

Глікемічні ефекти ванадію виникають з його здатності модулювати кілька ключових біохімічних шляхів, що залучені до гомеостазу глюкози. Розуміння цих механізмів є важливим для проектування безпечніше і більш ефективних фургонів на основі ваніду.

Пригнічення протеїну Тиросину Фосфатазу

Один з кращих захаратичних дій ванадію є пригнічення білкових фосфатази тирозинних (PTPs), зокрема PTP1B. PTP1B слугує негативним регулятором інсуліну, що сигналізації шляхом дефосорилатування рецептора інсуліну та його субстратів з низу. Заблокувавши PTP1B, вандію продовжує фосфорилювання субстрату інсуліну (IRS) білків і посилює активацію фосатидинолітолу 3-кінази (PI3K)/Akt шляхової шляхи. Цей механізм підкладає інсулін тканина ванду

Підвищення активності Глюкоза

З'єднання ванадію підвищують вираз і перерозподілу типу глукозаного транспорту 4 (GLUT4) до плазмопластичної мембрани. У культурованих міотрубок і атипоцитів, ваніатне лікування посилює GLUT4 мРНК і рівень білка, що полегшує запис глюкози навіть при відсутності інсуліну. Цей неінсулінно-залежні доріжки особливо цінний в станах важкої інсулінорезистентності, де знезаражується інсулінно-стимуляторний транслокація GLUT4.

Антиоксидантні та протизапалюючі ефекти

Хронічна гіперглікемія приводить окислювальну стрес і низькоградове запалення, як з яких сприяють інсулінорезистентності і дисфункції бета-клітину. Ванадіум виявляє антиоксидантні властивості шляхом розсіювання реактивних видів кисню (ROS) і посилення ендогенних антиоксидантних ферментів, таких як перекислення перекисного, каталазаза і глютеніоне пероксидаза. Крім того, сполуки ванадію можуть пригнічувати ядерний фактор-капа Б (NF-κB) шлях, зменшуючи виробництво прозапальних циток. Ці допоміжні переваги допомагають зберегти функцію підшлункової бета-клітинової та покращувати чутливість системи.

Модуляція гепатичного клекоза метаболізму

У печінці ванадіум гальмує глюкозогенез, пригнічує активність ключових ферментів, таких як фосфоренолеппіруреват карбоксикінази (PEPCK) і глюкози-6-фосфатаза. При цьому стимулює синтез глікогену, сприяє зберіганню глюкози як глікоген. Ці дії знижують гепатичний глюкозний вихід, який є основним прихильником для кріплення гіперглікемії у цукровому діабеті 2 типу.

Активація AMP-активованого протеїну ваза

Vanadium було показано для активації AMP-активованого протеїнукінази (AMPK), головного регулятора клітинного енергетичного балансу. Активація AMPK посилює поглинання глюкози, сприяє зниженню жирної кислоти, пригнічує глюкогенез в печінці. Цей механізм поділяється з метаформином, що ваніадію може доповнювати наслідки першого ряду цукрових діабетів.

Поточні дослідження та результати

Незважаючи на багаторічний преклінічний обіцянку, клінічна доказова база для ванадію як ад'юнктна цукрова терапія залишається відносно тонкою. Більшість людських досліджень зараховані невеликими числами учасників (понад 30), тривало тільки 4–12 тижнів, а не мають міцного сліпіння або контроль плабо. Метааналіз 2014 визнали тільки чотири випадково підготовлені критерії зустрічі, з нездатною гетерогенністю в ванадії, дозування, і результати заходів. Хоча отримані результати за басейном показали скромне зниження при кріпленні глюкози (середня близько −0.8 ммоль/Л), інтервали довіри були широкими, і загальним показником якості.

Більш останні дослідження зрушили фокус до координаційної комплексів ванадію, призначених для поліпшення біодоступності порожнини рота та зменшення токсичності. Органічні лігани, такі як етилмілол, picolinate, і діопіолінат використовуються для створення сполук, таких як біс(етилмілальто)оксованадій (IV) (BEOV). Клінічні дослідження BEOV показали результати заохочення, з деякими дослідженнями, що свідчать поліпшення толерантності до глюкози при дозах, як низька, як 20 мг ванадію на добу і нижня недостатність шлунково-кишкового побічного впливу, порівняно з неорганічними ванадами. Однак, не отримав

Крім того, деякі дослідники досліджували поєднання ванадію з іншими агентами. Наприклад, ко-адміністрування ванадилсульфату з метаформином в діабезичних щурах виробляли добавки на гліко-контроль. У невеликому пілотному дослідженні людини поєднання ванадію та хрому покращили HbA1c більше, ніж або мінеральні, хоча дослідження не було адекватно генеровано, щоб вивести тверді висновки. Ці попередні результати гарантує подальше дослідження в більших, довгострокових випробуваннях.

Виклики та безпека

Лікувальне вікно для ванадію є вузьким, і токсичність залишається найбільш суттєвим бар’єром для його клінічного використання. На дозах, необхідні для досягнення значущих гліко-гемічних ефектів (типово 50–150 мг на добу елементного ванадію), шлунково-кишкові побічні ефекти поширені, включаючи нудоту, діарея, черевну скоринку і метеоризм. У бен та ін. дослідження кілька учасників потрібно доз скорочення через ці симптоми. Більші дози можуть також привести до втоми, анорексії і схуднення.

Хронічні дослідження токсичності у тварин підняли занепокоєння щодо накопичення ванадію в кістках, печінці та нирках, з потенціалом для ниркової травми, гепатотоксичності та гемологічного аномалії. Дані людини на довгостроковій безпеці є поляризатором. Одне дослідження, яке слідувало хворим, що приймають ванірилсульфат протягом 12 місяців, повідомляється про серйозні несприятливі події, але ниркова та печінкова функція не систематично оцінювалися. З огляду на, що багато людей з діабетом типу 2 мають преексимістую ниркову недостатність, ризик накопичення ванадію та токсичність особливо стосується.

Взаємодія з наркотичними речовинами залишаються погано характеризується. Ванадій може посилювати наслідки антикоагулянтів, таких як варфарин через його вплив на згортання факторів, і він може взаємодіяти з тиреотропною терапія за допомогою перетравлення функції щитовидної залози. УС. Харчова та наркотична адміністрація (ФДА) не затвердила ванідію для будь-якого лікувального показання, а якість надлишок ванадію нерегулюється. З цих причин самолікування з ванадією сильно дискуровані без медичного нагляду.

Для пом'якшення токсичності дослідники розвиваються ванадійні рецептури з поліпшеними профілями безпеки. До підходів відносяться ванадій з органічними лігандами для підвищення поглинання при нижніх дозах, інгпсулюючий ванадій сполуках в ліпосомах або полімерних наночастиках, а також коадмініструючі захисні агенти, такі як аскорбінова кислота або альфа-ліпоєва кислота. Дослідні результати досліджень тварин є перспективними, але клінічний переклад залишається на ранні стадії.

Майбутні напрямки

Шлях вперед для ванадію як ад'юнкт-терапія залежить від розвитку ефективних і безпечного рецептури. Активно ведуться кілька проспектів:

  • Порівняти координаційні комплекси: Композиції, як BEOV і біс(picolinato)oxovanadium(IV) призначені для максимальної біодоступності та мінімізації шлунково-кишкового подразнення. Ранньофазні клінічні дані свідчать, що ці нововведення можуть досягати гліко-гімічних переваг з дозами ваніну низькими, як 10–20 мг на добу.
  • Нанотехнології-завантажувальна доставка: Vanadium-loaded наночастинки, включаючи ті, зроблені з біорозкладних полімерів або мезопорного кремнію, можуть цільувати специфічні тканини (наприклад, печінку, скелетний м'яз) і звільнити ванадіум в керованому порядку. Такий підхід покращився фармакокінтичні профілі і знижена систематична токсичність в моделях тварин.
  • Комбінаційна терапія: Доклінічні дослідження свідчать, що ваніадіум може синтезувати з метаформином, тизолідинедіонами, а також агоністами рецептора GLP-1. Клінічні дослідження таких комбінацій можуть визначити режими, які підвищують ефективність при цьому дозволяють зменшити дозу кожного компонента, тим самим пом'якшуючи побічні ефекти.
  • Expansion to інших метаболічних умов: інсулінорезистентність є центральним для полікістичного яєчного синдрому (PCOS) і неалкогольним жировим захворюванням печінки (NAFLD). Ранні докази свідчать про те, що ваніадію може поліпшити метаболічні параметри в PCOS, а дослідження в моделях NAFLD знаходяться в передовій частині.
  • Дифа 1 діабет застосування: У діабеті 1 типу, інсуліноімітичні властивості ванадію можуть потенційно зменшити екзоогенні вимоги до інсуліну і стабілізувати коливання глюкози крові. Дослідження тварин показали обіцянку, але людські випробування необхідні для підтвердження безпеки і ефективності в цьому популяції.

Широкорозмірні, довгострокові рандомізовані контрольовані випробування є важливим для встановлення співвідношення ризику фурнітури на основі ванадію. Ці дослідження повинні включати стандартизовані ванадійні рецептури, адекватне засліплення та комплексний моніторинг ниркових, печінкових та гематологічних параметрів безпеки. До таких доказів можна розглянути як експериментальний ад'юнкт, не заміну для встановленого догляду за діабетом.

Висновок

Ванадієв є предметом інтенсивного наукового дослідження для його інсуліноімітичних і інсуліноочисних властивостей, що підтримується надійним химерним фундаментом і скромними клінічними сигналами. Його багатогранні механізми - включаючи інгібіціонацію PTP1B, GLUT4, антиоксидантні ефекти, а також активацію AMPK - з метою забезпечення раціонального використання як ад'юнктивна терапія для глікологічного контролю. Однак суттєві перешкоди, включаючи вузьке терапевтичне вікно, суттєве токсичність шлунково-кишкового тракту, а також відсутність довгострокових даних безпеки з rigorous людських випробувань.

Зараз ванадіум залишається потенційним кандидатом, який ще не виконав свою обіцянку. Пацієнти та клініки повинні підходити до добавки ваніа з обережністю, і він ніколи не повинен використовуватися як замінник для гідропрямої медичної терапії. Майбутнє ванадію в шарах управління діабетом на розвиток безпечних, більш біодоступних рецептур і виконання високоякісних клінічних досліджень, які можуть дефінітивно встановити свою роль. Навчитися інновації в ванадії координаційної хімії, наномедицині, і комбіновані стратегії пропонує охорону оптимізму, що цей слід мінерал може в кінцевому підсумку сприяти ад'юнктивному управлі гіперглікемії.

Попередня довідка: