За лаштунками між ранніми молочними інфекціями та розвитком цукрового діабету 1 перенесли за межі діагностичної системи, з зростаючим тілом епідеміологічної та молекулярної докази, що вказують на причинні зв'язки. Розуміння цього з'єднання не просто академічна вправа; він має потенціал для перетворення стратегій профілактики, поліпшення раннього виявлення, і в кінцевому підсумку зменшує глобальне навантаження цього хронічного аутоімунного захворювання. У статті досліджується природа діабету типу 1, специфічні інфекції, які неускладнюються, біологічні механізми на грилі, критичні вікна вразливості, і що це засіб для майбутніх профілактичних заходів.

Що таке діабет 1 типу?

цукровий діабет 1 - це хронічний аутоімунний стан, в якому імунна система організму вибирається, знищує клітини цулін-виробленої бета, розташованих в підшлункової але Langerhans. Ця руйнування призводить до абсолютного дефіциту інсуліну, гормон відповідальний за те, що глюкоза вводити клітинки для енергії. Без інсуліну рівень цукру в крові підвищується онклювальні, що призводить до гіперглікемії і, якщо не оброблений, життєво-треатенгальний діабезний кетокисоз.

Аутоімунний напад вважається, що викликається в генетично сприйнятливих індивідів одним або більш екологічним факторам, з інфекціями, які є найбільш вивченим кандидатом. Найсильніший генетичний фактор ризику лежить в межах антигену лейкоциту людини (HLA) регіону—специфічно HLA-DR3, HLA-DR4, HLA-DQ2/DQ8— які беруть участь у присутніх антигенів до клітин T. Однак генетичні речовини не можуть пояснити швидке зростання діабету типу 1, що захищаються протягом останніх десятиліть, зокрема в розвинених націях, що пропонують потужний екологічно чистий компонент.

Тип 1 діабет зазвичай проявляється в дитинстві або підлітковому віці, але він може бути присутнім в будь-якому віці. Симптоми включають надмірну спрагу, часті сечовипускання, схуднення, втома і розмите бачення. Без заміни інсуліну, стан жирний. На відміну від діабету типу 2, тип 1 не може бути зворотний або керований змінами способу життя самостійно; він вимагає тривалої інсулінотерапії і ретельного контролю глюкози.

Епідеміологічно, що захворюваність діабету 1 типу збільшувалася приблизно на 3-5% у світі, з вираженою географічною варіацією. Скандинавський край має найвищі показники (наприклад, Фінляндія в ~ 60 випадків на 100 000 дітей на рік), тоді як азіатські країни мають значно менші показники. Цей візерунок додатково підтримує роль факторів зовнішнього середовища, включаючи інфекційні агенти, що взаємодіють з генетичним фоном.

Роль ранньої дитячої інфекції

Ранні дитинство інфекції, зокрема вірусні інфекції, виявляються як підозри в запуску автоімунної каскадної, яка веде до діабету 1 типу. гігієнічна гіпотеза пропонує, що зниження впливу мікробів на ранньому житті, завдяки сучасному санітарії, антибіотики, менші розміри сімей - призводять до дисрегульованої імунної системи, яка схильна до атакуючих самоантигенів. Парадоксально це ж гіпотеза також нелікує певних інфекцій, як тригери, а не захисників.

Перспективні когорт дослідження, найбільш неоднорідні TEDDY (екологічні визначення діабетів у молоді)] дослідження, слідувати тисячам генетично фізичних дітей від народження до відстеження впливу навколишнього середовища і поява аутоантитіллетів –найнайраніший виявлений ознака затримки діабету 1 типу. TEDDY та інші дослідження виявили кілька інфекційних агентів, які з'являються частіше у дітей, які згодом розвиваються аутоімунності.

Ентеромавіруси

Ентеровіруси - особливо віруси Coxsackie B -are the найбільш послідовно неускладнена група. Кілька мета-аналізів знайшли статистично значуще об'єднання між ентеровірусною інфекцією (визначено вірусною РНК в крові або калі) і розвитком аутоантитілоіті або клінічного діабету 1. Вірус часто виявляється коротко перед сероконверсією, що припускає часовий гермогер. Моделі тварин показали, що вірус Coxsackie B4 може безпосередньо інфікувати і пошкодити клітинки людської бета в культурі і викликати діабет при сприйнятливих мишей.

Цитомегаловірус (CMV)

CMV - це пухирний вірус герпесу, який зазвичай викликає м'яку або асимптомну інфекції у здорових дітей, але може встановити тривалість життя. Деякі дослідження виявили підвищену частоту серозитивності CMV у дітей з діабетом Type 1, а ДНК CMV виявлена в підшлункової тканини при автопсії. CMV підозрюється при запуску аутоімунності через молекулярну міграцію або шляхом зміни імунного регулювання.

Ручка Вурус

Вроджена рубелла інфекція — це використовується при вагітним жінкам контрактах рубелла— є добре налагоджений фактор ризику для діабету типу 1. До 20% дітей, що народжуються вродженим синдромом рубелла, розвиваються цукровий діабет 1 пізніше в житті, ймовірно, через вірусну персистенцію і імунну дисрегуляція. Широке поширення вакцинації рубелі різко знижується цей ризик, хоча він залишається актуальним у невикоректних популяціях.

Ротавірус

Ротавірус, загальна причина важкого гастроентериту у немовлят, також була пов'язана з діабетом типу 1. Впровадження ефективних вакцин ротавірусу в середині 2000-х пов'язана з зменшенням частоти діабету типу 1 в деяких країнах, хоча дані все ще з'являються. Ротавірус може викликати аутоімунність, зумовивши сильний імунний відповідь Th1-типу, який переступає з антигенами бета-клітини.

Інші віруси

Інші кандидати включають вірус Епштейн-Барр (ЕБВ), респіраторний синцитальний вірус (RSV), паровірус B19. Однак докази для цих залишається менш надійним. Терміни інфекції з'являються критичними; вірусні інфекції, що відбуваються в першому році життя, коли імунітет ще збуджується, - ми повинні бути особливо потужними тригерами.

Механізми зв'язку інфікацій до автоімунності

Кілька чуйних біологічних механізмів пояснюють, як інфекції може ініціювати або прискорити аутоімунне руйнування бета-клітин. Ці механізми не є взаємовиключними і можуть діяти в концерті.

Молекулярна мімікрія

Молекулярна мімікрія виникає, коли вірусний білок тісно нагадує самопротеїн в клітинах підшлункової бета. Імунна система генерує сильну відповідь проти вірусного антигену, а через структурну схожість, що реагують крос-реактиви з самоантигеном. Наприклад, P2-C білок коксакі B вірусу лапки послідовність гомології з ферментом глюкозимічна кислота декарбоксилаза (GAD65)], головний автоантиген в діабеті Type 1. Т-клітини, які активовані проти вірусу P2-C, після чого атакують бета-клітини, виражі GAD65.

Активація витримувача

У активізації витримувача інфекції викликає місцеве запальне середовище або біля підшлункової залози. Запалення випускає антигени бета-клітини, які зазвичай приховані від імунної системи (наприклад, інсулін, IA-2). Дендритичні клітини і макрофаги забирають ці антигени і представляють їх наїду клітин T, які стають активованими проти бета-клітини. Сам інфекції не потрібно ділитися антигенами з бета-клітиною; це дивно служить іскром, який запалює ауомунний вогонь.

Епітоп розтягування

Епітопе поширення відноситься до процесу, деперший напад аутоімунних на одному антигені бета розширюється до цілей інших антигенів з часом. Дитина може спочатку розвивати аутоантитіла до інсуліну, потім пізніше до GAD65, IA-2 або ZnT8. Це поширення корелює з прогресуванням до клінічного діабету. Початкова інфекція може викликати реактивність проти одного епітопу, а як бета клітини пошкоджені і звільнити нові антигени, імунний репертуар розширені.

Персистентний вірусний інфікекція

Деякі віруси можуть встановити стійкі або пізні інфекції в підшлунковій залозі. Наприклад, в підшлункової залози виявлено ентовіральну РНК осіб з діабетом типу 1, що передбачає постійне вірусне присутність. Нестійка інфекція може призвести до хронічного низькоградового запалення, дисфункції клітинної бета, а також придужного імунно-медикативного руйнування. Ця модель пояснює, чому процес автоімун може змазувати протягом багатьох років до клінічного настроювання.

Мікробіомір олій Gut

Ранні молочні інфекції, особливо шлунково-кишкові інфекції, можуть порушити розвиток мікробіом кишечника. Здоровий мікробіом кишечника є важливим для підготовки імунітету, щоб відрізняти себе від себе. Дисбіоз—інбаланс у кишечнику бактерій—гас пов'язаний з підвищеною проникністю кишечника і системним запаленням. Кілька досліджень виявили відмінності при мікробіомі кишечника дітей, які пізніше розвиваються діабет Type 1 порівняно з відповідними контрольами. Інфекції можуть сприяти цьому дисбіозі, тим самим полегшуючи автоімунність.

Критичні чинники Windows та ризику

Терміни зараження відносно розвитку імунної системи є параmount. Перші три роки життя вважаються критичним вікном для освіти імунної системи. У цей період тимус і кістковий мозок активно погладжують клітину та репертуарі клітин B. Інфекція на даному етапі може мати більш глибокий вплив на самостійність.

Матернальні інфекції при вагітності також можуть впливати на ризик дитини. Попереднє вплив інфекцій (наприклад, CMV, рубелла або навіть материнська температура) може змінити фетальове імунне програмування. Бреаст Федірування забезпечує пасивний імунітет і може змінити відповідь дитини на вірусні інфекції; подача формули пов'язана з незначним підвищенням ризику діабету типу 1 в деяких дослідженнях. Доставка цезарського розділу, яка впливає на початкову мікробну колонізацію немовляти, також пов'язана з більш високим ризиком.

До основних показників ризику відносяться кількість інфекцій в першому році життя, вік дитини в першій інфекції, специфічне вірусне навантаження або серотип. Діти, які відчувають кілька вірусних інфекцій, рано в житті, можуть бути у найбільшому ризику, особливо якщо вони здійснюють генотипи високого ризику HLA.

Наслідки для профілактики та ранньої інтервенції

Припустимо, що з'являються молочні інфекції до діабету 1 типу відкривається кілька перспективних проспектів для профілактики. Хоча не існує втручання ще готове до клінічного виконання, дослідницький трубопровод активний.

Розробка вакцин

Найпоширену профілактичну стратегію є вакцинація проти неускладнених вірусів. Вакцина ентеровірусу — це специфічно проти вірусу коксакі B — є першочерговим пріоритетом. Доклінічні моделі тварин показали, що вакцина індукована імунітет проти коксакі B може запобігти вірусоіндукованого діабету. Людські випробування вакцини Коксакі Б на ранні стадії, але мають велику обіцянку. Аналогічно існуюча вакцина рота може бути зменшена з частотою діабету типу 1, а подальший моніторинг гарантується.

Імунна модуляція

Якщо дитина виявлена, щоб мати персистентну ентервральну інфекції, противірусну терапію, поєднану з імунною модуляцією (наприклад, низькодозуючі анти-TNF агенти або T-кам'яні антитіла) можуть хальтувати або уповільнювати процес аутоімунного процесу. TrialNet] і GPPAD (Global Platform for the Prevent of Autoimmune Diabetes) consortia проводить випробування інтервенцій, таких як оральний інсулін, теплізумаб, і верамілоіменція для затримування затримки

Ранній екран і моніторинг

Діти з етиками HLA можуть бути показані для аутоантитідів із народження. Дослідження TEDDY показали, що регулярний моніторинг аутоантитіл може виявити дітей при неперервному ризику діабету типу 1. Поєднання автоантитіфа, що скринінг з моніторингом вірусних інфекцій (наприклад, ентеровіральна РНК в калу або дихальних тампонах) може дозволити раннього профілактичного лікування перед значним зниженням бета.

Модифікація способу життя і дієтолога

Хоча не безпосередньо цільові інфекції, певні модифікабельні фактори можуть зменшити ризик інфекції або її аутоімунний наслідок. До них відносяться:

  • Ексклюзивний грудний вигодовування за перші 4–6 місяців для запліднення пасивного імунітету
  • Забезпечення достатніх рівнів вітаміну D, які регулюють імунну функцію
  • Добавка пробіотичних препаратів для підтримки здорового мікробіом кишечника
  • Запровадження молока корова та глютену в генетично хворих на ріст дітей (доведено докази змішані)

Сучасні наукові дослідження та перспективи

Дослідження в інфекції – діабет 1 акселерація. Основні поточні дослідження включають:

  • TEDDY:] Довгота поздовжнього когорта понад 8 000 дітей з генами високого ризику HLA, відстеження інфекцій, дієти, мікробіом і автоантитіла від народження. TEDDY вже виготовив знак знахідок, що посилаються ентеровіруси і ротавірус для автоматичного імунтування.
  • TRIGR (Для зменшення IDDM в Генетичній основі ризику): Проаналізовано, чи зважування до гідролізованої формули (без неприпустимого протеїну корова) знижує ризик діабету. Результати були незгодні, але висвітлювали складність дієтичних втручань.
  • GPPAD:] Європейська мережа тестування первинних стратегій профілактики, включаючи ранньої інсулінорезистентності, а також пребіотичних/пробіотичних втручань для формування мікробіом кишечника.
  • Процесування вакцини проти кокссакі B та інших ентеровірусів. Ранні випробування людини знаходяться в передовій частині.

Дослідження майбутнього потрібно буде вирішувати кілька питань: Які специфічні вірусні серотипи найбільш діабетогенні? Чи може ми розвивати пан-ентеровірусну вакцину? Що таке роль вірусу (Загальна вірусна громада) в кишечнику? Як генетичні речовини і мікробіом модулюють відповідь на інфекції? Поспіши в метагеномічній і одноклітинному осаді, швидше за все, будуть надаватися відповіді.

В кінцевому підсумку, мета полягає у розробці багатопрофесійної стратегії профілактики: виявлення генетично при ‐risk немовлят, контроль загерметизації, і переплетення вакцин, противірусів або імунної модуляції перед проведенням автоімунності.

Висновок

За допомогою компelling епідеміологічних даних, послідовних механічних доказів і перспективних моделей тварин. Ентеровіруси, зокрема, з'являються ключові гравці, хоча інші віруси, як CMV, рубелла, і ротавірус також сприяють. Розуміння точне біологічні механізми — мультікулярна мімічниця, активація витримувача, а стійкий інфекції — це провокування розвитку раціональних профілактичних втручань.

Хоча ми ще не на стадії рекомендувати рутину противірусну вакцинацію або скринінг для інфекцій у всіх новонароджених, дослідження траєкторії є позитивним. Як ми більше навчимося, можливість різко знизити частоту діабету типу 1 - потенціално через просту вакцину - приблизні до реальності. Для сімей з історією діабету 1, обізнаність цих з'єднань може заохочувати раннього моніторингу і участі в профілактиці. Для більш широкого медичного співтовариства, перебування на абраз цього західної області є важливим для перетягування досліджень в клінічну практику.

Для подальшого читання див. дослідження TEDDY, JDRF's екологічні тригерні дослідження, і метааналіз на ентеровірусах і цукровому діабеті Type 1]. Клінічні вказівки з CDC і ]NIH також забезпечують фон на захворювання.