З'єднання між вірусними інфекціями та дібетами Autoimmune

Протягом десятиліть дослідники прагнули зрозуміти, чому певні особи розвивають Type 1 діабет, а інші з аналогічними генетичними фонами не обійтися. Хоча генетична схильність грає чітку роль, екологічні тригери з'являються однаково критичними. Серед найбільш переконливих екологічних кандидатів є вірусні інфекції, зокрема, ті, що викликані ентеровірусами. Останні епідеміологічні та молекулярні дослідження забезпечили монтаж доказів, які ентеровірусні інфекції можуть ініціювати або прискорити аутоімунне руйнування інсуліногенеруючих бета-клітин в підшлункової залози. Розуміння цього зв'язку не є просто академічним вправою; він пропонує потенційні шляхи для профілактичних вакцин, противірусних шляхів, противірусних шляхів, противірусних та ранньої, що це може змінити ці хронічні стратегії, що можуть стати причиною, хронічних втручань, хронічних та хронічних стратегій, що можуть стати причиною, що можуть стати причиною, що це може стати причиною, що хронічні втручання, що це може стати причиною, що хронічних захворювань, що можуть стати хронічні.

Що таке віруси?

Ентеровіруси є великим роду РНК вірусів, що належать до сімейства Picornaviridae]. Вони є одними з найбільш поширених людських патогенів по всьому світу, інфікуючи рівні мільярди осіб щороку, особливо немовлят і молодих дітей. Рід включає в себе поліівіруси, коксацетивіруси А і B, еховіруси, і більш недавно ідентифікований ентеровірус D68 і A71. Ці віруси є дуже трансмісійними і зазвичай поширені через фекал-оральний маршрут, хоча респіраторні краплі і прямий контакт з забрудненими поверхнями також сприяють їх поширення.

Більшість ентероматичних інфекцій є асимптоматичними або виробляти тільки м'якими симптомами, такими як лихоманка, мальазис і м'які дихальні або шлунково-кишкові засмаги. Однак певні серотиви можуть викликати більш серйозні захворювання, включаючи руку, стопу, і ротову хворобу, вірусний менінгіт, міокардит, перикардит і гострий флаксидний мієліт. Тому що ці віруси є ubiquitous і інфікують майже всі діти по часу вони досягають дорослого віку, їх потенційна роль при запуску хронічних ауомунних умов, таких як Type 1 діабет є важливим суспільним інтересом здоров'ям.

Ключові ентеровірусні сероти, які не ускладнюються в діабетах

Не всі ентеровіруси з'являються однаково пов'язані з діабетом типу 1. Більшість досліджень зосередилися на коксацетивірусній групі B, зокрема CVB1, CVB3, CVB4 та CVB5. Ці сероти демонструють конкретну тропизм для підшлункової тканини і були виявлені в підшлункової залози новодіагностованих типів 1 діабету пацієнтів. Ентеровірус A71 та певні екховіруси також були пов'язані з аутоімунністю, але докази є найсильнішими для групи коксацейних вірусів.

Тип 1 Діабет: Короткий огляд

Тип 1 Діабет є аутоімунним розладом, що характеризується вибірковою руйнуванням клітин цулін-виробництва бета у панкреатичних єлетах Langerhans. Це знищення призводить до абсолютного дефіциту інсуліну, що вимагає тривалої екзогенної інсулінотерапії. Захворювання зазвичай проявляється в дитинстві або підлітковому віці, хоча більш виражені випадки дорослого наросту. Генетична схильність, в першу чергу, конферовані антигеном лейкоциту (HLA) клас II, необхідно, але не достатня для розвитку хвороби. Норма конкордансу серед ідентичних близнюків є тільки близько 30 до 50 відсотків, що вказують, що також важливими екологічні фактори.

Процес автоімунного процесу часто починається через роки до появи клінічних симптомів. Під час цієї преклінічної фази в крові з'являються автоантитіла проти інсуліну, декарбоксильази глюкози (GAD65), інсуліномасаксоновані антиген-2 (IA-2), і транспортер цинку 8 (ZnT8). Наявність двох або більше цих автоантитіл сильно прогнозує прогрес до клінічного діабету. Питання є те, що викликає цей автоімунний каскад в генетично сприйнятливих осіб. Віральні інфекції, особливо ентеромавіруси, які виникли як провідні кандидати.

Евіденс посилання на Enteroviruss для діабету 1

Гіпозію, які ентеровіруси можуть викликати діабет Type 1 не є новим. Ранній випадок звітує від 1960-х років описують дітей, які розробили діабет, коротко після переживання коксацетивірусних інфекцій. З тих пір, як наслідок, великий організм досліджень накопичився з епідеміологічних досліджень, вірусних виявлених засобів, тваринних моделей, а також зразків патології людини.

Епідемологічні дослідження

Чисельні дослідження виявили більш високу частоту ентеровірусних інфекцій у дітей, які згодом розвивалися аутоантитікоди або прогрес до клінічних діабетів типу 1 порівняно з відповідними контрольами. Метааналіз більш ніж 20-ти випадків-контрольних досліджень повідомили статистично значуще співвідношення коефіцієнтів приблизно 3 до 4 для ентеровірусної інфекції у діабетичних протидіабетичних суб'єктах. Об'єднання особливо сильно при інфекціях, що відбуваються в ранньому дитинстві, критичний період розвитку імунної системи і толерантності закладу.

Перспективні дослідження когортання пологів, такі як Футбол прогнозування Фінського типу 1 та профілактика (DIPP) та дослідження автоімунності діабету у молоді (DAISY), дотримані дітей від занурення через підлітковість. Ці дослідження виявили, що ентеровірусні інфекції, виявлені в табурі або крові зразки часто передують появі аутоантитідів на тижні до місяців. Часові зв'язки підтримують каусальну роль, а не збігу.

Виявлення вірусної РНК в тканині панкреатики

Можливо, найбільш прямі докази з дослідження підшлункової тканини, отримані з органних донорів з діабетом типу 1. Використання високочутливих методів, таких як RT-PCR і в ситу гібридизації, кілька дослідницьких груп виявляли ентеровірус РНК в алеках діабетичних пацієнтів на частотах значно вище, ніж в недіабетичних контрольах. Вірус РНК локалізовано самими бета-клітинами, а його наявність корелює з ознаками запалення і бета-клітинного стресу. Деякі дослідження також виявили ентеровірусні білки в алетах, що вказують на активне вірусне релікування.

Хоча не всі дослідження отримали позитивні результати, загальний візерунок послідовно: підмножина на діабет 1 типу, що свідчить про ентеровірусну персистентність у підшлунковій залозі. Цей персистент може приводити хронічну, низьку градезію запальну відповідь, яка поступово ерозів болотно-клітинної маси.

Тваринні моделі

Інокультивація сприйнятливих штамів мишки з певним коксацейвірусом B серотипів може викликати цукрово-подібний синдром, що характеризується гіперглікоємією, азулітом та бета-клітинним руйнуванням. Ці моделі дозволяють дослідникам диссектитити молекулярних механізмів, що зароджують вірусом, індукованої аутоімунності. Наприклад, коксацейровірус B4 був показаний до інфікованих клітин бета безпосередньо, що призводить до порушення інсуліну секретності та смерті клітин. У деяких моделях мишки інфекція викликає трансактивну імунну відповідь, яка цільує як вірусні антигени, так і самоантигени на клітинах, відомі молекулярні явища.

Механізми вірус-індукованої бета-ката-ката

Як точно запускаються ентеровіруси або прискорюють діабет 1 типу? Відповідь, ймовірно, передбачає кілька, взаємозв'язаних механізмів, які залежать від вірусного штаму, генетичних органів, і час дії впливу.

Прямий вірусний інфікування бета-клітин

Ентеровіруси можуть інфікувати клітинки бота людини в vitro і в vivo. вірус отримує запис через специфічні рецептори на поверхні клітин, найбільш помітно коксацетивірус і аденовірусний рецептор (CAR) і дегай-акселеруючий фактор (DAF). Як тільки всередині вірусних реліктів, викликаючи клітинний стрес, порушення синтезу інсуліну, і в кінцевому підсумку лізліку клітин. Навіть сублітичні рівні інфекції можуть порушити функцію бета-клітину, змінюючи експресію гена і викликати ендоплазматичну ретикулюм стресу. Якщо достатня кількість клітин бета знищується прямим вірусним лізом, клінічні компоненти можуть призвести до виникнення діабету, що можуть бути енції, що можуть бути фіксувати його, що можуть бути якнайменевих компонентів, що можуть бути якнай.

Активація автореактивних клітин

При ентеромавірусах інфікованих підшлункової залози, отримане запалення набирає імунні клітини на сайт. Активовані клітини Т, макрофаги, і дендритичні клітини виділяють цитокіни, такі як інтерферон-alpha і пухлинний фактор некрозу-альфа. Цей запальний мікроілю може активувати активні клітинки Т, які раніше незміцнювалися. Ці клітини потім ці клітини бета клітини, розпізнаючи самоантигени, випущені з пошкоджених клітин і сприяють подальшому імунному руйнуванню. Цей механізм активації витримувача не вимагає вірусу, щоб поділитися молекулярними схожостями з антигенами бета-клітину.

Молекулярна мімікрія

Більш специфічний механізм передбачає транс-реактивацію між вірусними білками та аутентигенами бета-клітини. Наприклад, P2-C білок коксацейвірусу B послідовність гомології з глутаматом декарбоксилази (GAD65), великий автоантиген у типі 1 діабет. Т-клітини або антитіла, що створюються проти вірусного білка, можуть помилково розпізнати GAD65 на клітинках бета, що веде до аутоімунної атаки. Відсутність молекулярної міки була знайдена як у дослідженнях і моделей тварин, хоча його відносний внесок у порівнянні з активацією витримувача залишається дебати.

Індукція інтерферону та автоімунності

Ентеровірусна інфекція бета-клітин викликає сильну неналежну імунну відповідь, в тому числі виробництво і інтерферонів типу. Хоча інтерферони є важливими для антивірусного захисту, вони також сприяють активації аутоактивних лімфоцитів і посиленню експресії молекул HLA на клітинах бета. Цей розширений експрес HLA робить бета-клітини більш помітні для цитотоксичних клітин T, підвищуючи ризик аутоімунного руйнування. Дослідження панкреатичної тканини від Type 1 діабету пацієнтів показали характерний інтерферонний підпис, що передбачає поточні антивірусні відповіді в межах целки.

Генетична сприйнятливість і вірусні взаємодії

Не всі заражені ентеровірусом розвивається тип 1 діабет. Генетичний фон грає вирішальну роль у визначенні, чи є вірусна інфекція, що викликає автоімунність або очищається безсліду. Найсильні генетичні фактори ризику, що знаходяться в області HLA, зокрема HLA-DR3 і HLA-DR4. Ці молекули представляють антигени до клітин T, а специфічні варіанти HLA можуть бути більш ефективними при присутніх вірусних пептидів або самопептидів, які викликають трансреактивні відповіді.

Не-HLA також сприяє. Поліморфізми в генах, залучених до неналежного імунітету, таких як IFIH1] (пригоди вірусного РНК-сенсора MDA5) і TLR3]] (як толл-подібний рецептор, який визнає вірусну подвійну смугу, впливає на міцність і якість антивірусної відповіді. Варіанти, які запобіжують запалення міжферонової відповіді, можуть дозволити вірусам перенапружність в більш довгому, підвищуючи в'язкість тканини, може призвести до більшої тканини, що

Наслідки профілактики та лікування

Вирощування доказів, що зв'язують ентеромавіруси до діабету 1, відкриває кілька перспективних простежувань для втручання. Якщо підтверджено причинні зв'язки, що перешкоджає виникненню інфекції може теоретично зменшити частоту діабету. Навіть часткова профілактика матиме величезні переваги громадського здоров'я, враховуючи тривалість життя інсулінової залежності і ускладнення цукрового діабету.

Антивірусні вакцини

Вакцина, що передбачає ентеровірусні серотипи, найбільш сильно пов'язана з діабетом Type 1, може стати потужним профілактичним засобом. Кілька кандидатів вакцин для коксацетивірусу B є в профілактичному і ранньому клінічному розвитку. Ефективна вакцина повинна бути покрита декількома серотиками, щоб забезпечити широкий захист. З огляду на, що ентеровірусні інфекції відбуваються переважно на ранньому дитинстві, ідеальною вакциною буде вводитися під час запліднення, що робить його сумісним з існуючими дитячими графіками імунізації.

Виклики залишаються. FDA та інші нормативні органи потребують надійної безпеки та ефективності даних, включаючи докази, що вакцинація не є неперевершеним шляхом збільшення ризику аутоімунної хвороби. Однак прецедент вакцини в умовах пазіо демонструє, що вакцинація ентеровірусу псується і може різко зменшити навантаження на хворобу.

Антивірусні терапії

Для дітей, які вже були піддані ентеровірусу та показують ранні ознаки аутоімунності, антивірусні препарати можуть допомогти зберегти функцію бета-клітину. Прямі антивірусні засоби, такі як інгібітори конденсованих зв'язків (наприклад, плеконарил) і інгібітори протеази підлягають дослідженню, хоча ніхто ще не був схвалений для ентеровірусних інфекцій у людини. Раннє лікування може теоретично еректифікувати стійких вірусних водойм у підшлункової залози і захопити процес автоімунних до його стає незворотним.

Клінічні дослідження тестують антивірусні засоби у осіб, які мають високий ризик для діабету типу 1, на ранні стадії. Такі дослідження вимагають ретельного моніторингу стану автоантибіля, метаболічних маркерів та клінічних результатів протягом багатьох років спостереження, що робить їх логістично складними, але важливими.

Імунно-моделюючі підходи

Альтернативна або доповнює стратегію передбачає модулювання імунної реакції для запобігання вірусно-індукованої аутоімунності без компромізаційної антивірусної імунітету. Наприклад, блокуючий тип I міжферон сигналізації або гальмування конкретних прозапальних шляхів може знизити ризик руйнування бета-клітину, а ще дозволяє вірусне очищення. Кілька імуномодуляційних агентів, включаючи teplizumab (анти-CD3), показали обіцянку при затримці на початок тип 1 діабету у високоросійських індивідах, хоча ці методи ці ці цілі аутоімунної реакції, а не задуцентуючої інфекції.

Комбінований підхід із залученням антивірусної терапії та імунної модуляції може бути особливо ефективним, адресуючи як інцитуючий тригер, так і в нижній частині аутоімунної каскад.

Майбутні напрямки досліджень

Важливі питання залишаються незавершеними. Які ентеровірусні сероти найбільш діабетогенні? Чи розвивається часовий час інфекції відносно віку та інших факторів впливу на навколишнє середовище? Чи є деякі діти генетично схильні до стійких ентеровірусних інфекцій, і ми можемо виявити їх до розвитку аутоімунності? Найбільш масштабні перспективні дослідження з частим вірусним відбору та чутливими методами молекулярного виявлення потрібні для уточнення цих питань.

CDC надає детальну інформацію про ентеровірусну трансмісію та тягар захворювання. Розуміння екології цих вірусів у різних популяціях допоможе стратегія запобігання рефінів.

Поспішні роботи в органах донорів мережі зробили підшлункової тканини більш легко доступні для дослідження. Співпраця ініціатив, таких як мережа для панкреатичних органних донорів з діабетом (nPOD) генерували неоцінні зразки для вивчення ролі вірусів в патогенезі цукрового діабету. Про комплексний огляд, опублікований в Diabetologia підбиває покази, що зв'язують ентеровірус для Type 1 діабет і висвітлює зазори в знаннях.

Впровадження вакцини противірусної ентеровірусу людини залишається високим пріоритетом. ClinicalTrials.gov перераховує кілька досліджень слідуючих противірусних агентів і вакцин для захворювань ентеровірусу. Як ці дослідження прогресують, дослідники сподіваються перевести результати в клінічну практику.

Національний інститут діабету та дайвінгових та кідней хвороб (NIDDK) надає ґрунтовний фон на тему «Портофізіологія та пріоритети досліджень 1. Інтеграція вірусології з імунологією та генетикою буде важливим для розкладання комплексної каусти.

Висновок

Зв'язок між ентеровірусами та діабетом 1 є одним з найбільш перспективних призводить до розуміння екологічних тригерів аутоімунної хвороби. Сприяє свідченню з епідеміології, патології, молекулярної біології та моделей тварин підтримує гіпотезу, яка ентеровірусні інфекції, зокрема коксацей вірус B серотипів, може ініціювати або прискорити руйнування бета-клітини в генетично сприйнятливих осіб. Кілька механізмів, ймовірно, сприяють, включаючи прямі вірусні цитотоксичності, витримувач імунної активації, молекулярну міграцію та інтерферон-водну аумунітетність.

Якщо підтверджена причинна роль ентеровірусів, наслідки громадського здоров’я є суттєвими. Безпечна і ефективна вакцина ентеровірусу, що вводиться рано в житті може запобігти пропорції випадків діабету типу 1, а антивірусні терапевтичні препарати і імуномодулюючі препарати можуть повільне прогресування у тих, хто вже розвинена аутоімунність. Продовжені наукові інвестиції, колаборативні мережі, а також добре розроблені клінічні випробування будуть важливими для переведення цих наукових інсайтів на відчутні переваги для пацієнтів і сімей, які постраждали від діабету 1.

Свідчення бази є достатньою для забезпечення невідкладної дії. Шлях вперед вимагає багатопрофільних зусиль, що об’єднує вірусологів, імунологів, ендокринологів і епідеміологів в спільній місії, щоб зменшити навантаження цього непростого захворювання.