Table of Contents

Вдосконалення доказів зв'язку вітаміну D статусу до розробки діабету 1 типу

Врожайе тіло дослідження привернуло увагу до взаємозв'язку між анутоімфіцитом вітаміну D та настанням діабету типу 1, аутоімунним станом, який, як правило, витікає в дитинстві або підлітковому віці. Хоча точні тригери залишаються під слідством, установка епідеміологічних, генетичних та імунологічних даних підтримують ідею, що вітамін D грає значущу роль в регулюванні імунітету. Для осіб з ризику та для лікарів, які працюють в ендокринології та первинному догляді, розуміння цього з'єднання може інформувати про ранні методи та профілактичні стратегії, які виходять за межами звичайного управління.

Тип 1 діабет (T1D) не є порушенням регулювання глюкози крові; це комплексний аутоімунний процес, в якому власне імунна система організму, вибірково знищує клітини бетіки інсуліногенеруючих бета у підшлункової залози. Як тільки значна частка цих клітин втратили, тривалість інсулінотерапії стає необхідною. Однак питання про те, чому імунна система перетворюється на підшлункової залози в деяких фізичних осіб, але не інші залишилися elusive протягом десятиліть. Вітамін D, довго визнавати свою роль в кальційному гомеостазі і кістковій мінеральній щільності, виник як потенційний екологічний модулятор в цьому рівняння.

Кілька масштабних оглядових досліджень показали, що діти та дорослі з меншими рівнями циркуляції 25-гідроксивітамін D стикаються з більш високою частотою T1D порівняно з достатнім рівнем. У Фінляндії проведено когорт породи, де вплив сонця обмежений на багато років, виявили, що діти, які отримали вітамін D добавки під час інфантазії, мали майже 80% менший ризик розвитку діабету 1 через життя. Ці результати були відреаговані в інших популяціях, хоча не однорідно, підкреслюючи необхідність строгих інтервенційних випробувань. Тим не менш, консистенція асоціації по різних географічних областях і дослідження дизайну робить фактор, що компітивний фактор

Розуміння вітаміну D: більше ніж вітамін Bone

Вітамін D є жиророзчинним секостероїдом, який існує в двох первинних формах: вітамін D2 (ергокальциферол), який отримують з рослинних джерел і кріплених продуктів, а вітамін D3 (холекальциферол), який синтезується в шкірі при впливі ультрафіолетового випромінювання В. Обидва форми проходять гідроксиляції в печінці для отримання 25-гідроксивітамін D, циркуляційний метаболит, який використовується для оцінки стану вітаміну D, а потім другого гідроксиляції в нирках, щоб виробляти біологічно активну форму, 1,25-дигідроксіявітамін Dmin.

Класичні функції вітаміну D переплетені навколо поглинання кальцію кишечника, реабсорбції нирок і мінералізації кісткового тракту. Однак рецептори вітаміну D (ВДР) присутні в майже кожній тканині в організмі, включаючи клітини імунної системи, такі як лімфоцити, лімфоцити, дендритичні клітини, макрофагії. Цей поширений розподіл підкаже дослідження в не скелетних діях вітаміну D, зокрема, при модулюванні імунних реакцій.

В контексті аутоімунності вітамін D з'являється, щоб виставити нормативний вплив шляхом просування тоногенного імунного середовища. Зокрема, 1,25-дигідрокксвітамін Д може пригнічувати проліферацію прозапального типу T 1 (Т1) і Т17 клітин при посиленні активності протизапальних регулятивних клітин Т (Трегс). Також впливає на дозрівання дендритів, зменшуючи їх здатність представити самоантигени таким чином, що викликає аутоімунний каскад. Ці механізми безпосередньо актуальні для T1D, де є забудовою захворювання.

Джерела вітаміну D та поширеність дефіциту

Основне джерело вітаміну D для більшості людей є різаним синтезом, що має вплив на сонячне випромінювання. Однак географічне широтість, сезон, пігментація шкіри, використання сонцезахисного крему, і фактори способу життя, такі як час, проведені в приміщенні, всі впливають на ефективність цього синтезу. У багатьох частинах світу, особливо протягом зимових місяців, ультрафіолетове випромінювання B недостатньо для запуску достатніх вітамінів D виробництва, що призводить до поширеної недостатності.

Дієтичні джерела включають жирну рибу (салмон, скумбрія, садрини), сироваткову масляну печінку, яєчні жовтки, гриби, що піддаються ультрафіолетовому освітленню. Багато країн також засвідчують продукти, такі як молоко, апельсиновий сік, а також сніданки злаки з вітаміном D. Незважаючи на ці зусилля, опитування рівня населення послідовно показують, що суттєва частка дітей і дорослих не досягають рекомендованих сироваткових рівнів 25-гідроксивітамін Д, визначених ендокринним товариством, як мінімум 30 нг/мЛ. У певних популяціях, таких як ті, що живуть при високих широтах, індивіди з темнішею, і люди, що не можуть перевищувати нестачі здорові або здорові, що можуть перевищувати культурні, що можуть перевищити впливи, або здоровий вплив на культурний вплив на сон, або здоров'я, що можуть перевищити культурний вплив на культурний вплив на здоров'я, що можуть перевищити, що можуть

Поширеність дефіциту вітаміну D у дітей особливо стосується того, що T1D часто проявляється в дитинстві і це може стати критичним вікном для імунного програмування. Деякі дослідники мають гіпотем, що зростання частоти T1D у промислово розвинених народів протягом останніх кількох десятиліть може бути частково схильним до змін поведінки сонця, зниженої активності на відкритому повітрі, і змінені дієтичні візерунки, всі з яких сприяють зниженню стану вітаміну D.

Тип 1 Діабет: Автоімунний процес

Тип 1 цукрового діабету призводить до прогресу, вибіркового руйнування клітин підшлункової залози за допомогою аутореактивних імунних клітин. На відміну від діабету 2 типу, який характеризується інсулінорезистентністю і відносним недостатністю інсуліну, T1D передбачає абсолютний дефіцит інсуліну через втрату клітин бета. Процес захворювання зазвичай починається місяці або навіть років до появи клінічних симптомів, при продовольній фазі, що відзначений наявністю автоантитіла проти інсуліну, глюкозимної кислоти (GAD), інсуліномо-асоційовані антиген 2 (IA-2), і цинк транспортер 8 (ZnT8).

Наявність двох або більше цих автоантитіл свідчить про високий ризик прогресування до клініки T1D, а швидкість прогресування може варіюватися в широкому середовищі осіб. Генетична сприйнятливість грає важливу роль, особливо в області антигену лейкоциту людини (HLA) на хромосом 6. Деякі HLA глопи, такі як DR3-DQ2 і DR4-DQ8, конфера значно підвищує ризик, а інші є захисними. Однак генетичні речовини не можуть враховуватися при виникненні захворюванні T1D або того, що багато генетично схильних людей ніколи не розвивалися захворювання. Цей проміжок сильно не ускладнює екологічну дефіцитує дефіцити

Екологічні чинники у типі 1 Діабет Етиологія

За межами вітаміну D досліджено діапазон екологічних факторів, які були за свою потенційну роль у наборі T1D. Виявні інфекції, зокрема, ентеровіруси, такі як вірус Коксакі B, асоціюються з підвищеним ризиком в деяких дослідженнях. Ранній раціон немовляти, включаючи час дії молочного білка корова та клейковини, також було досліджено. Утворний мікробіом, вплив на раціон, антибіотик використання, режим поставки, може вплинути на імунний розвиток і толерантність. Стрес, як фізіологічний і психологічний, був запропонований як модулюючий фактор, який може прискорити процес аутоімунного в генетично схильних індивідів.

Вітамін D взаємодіє з багатьма з цих факторів. Наприклад, вітамін D впливає на склад мікробіоти кишечника і цілісність кишкового бар’єру, який може впливати на транслокацію мікробних антигенів і розвиток пероральної толерантності. Він також має прямі антивірусні властивості; достатні рівень вітаміну D пов’язані з зниженими показниками дихальних інфекцій і може аналогічно модулювати імунну відповідь на ентеромавіруси. Крім того, статус вітаміну D може впливати на експресію генів в регіоні HLA, потенційно змінюючи поріг для активації аутоімунних активностей.

Спостереження за характеристиками вітаміну D до типу 1 діабет

З огляду на спостереження, що з'єднує дефіцит вітаміну D з T1D, що походить від декількох дослідницьких зразків, включаючи екологічний, кроссекційний, case-control і перспективних когортових досліджень. Одним з найбільш ранніх і найвпливовіших спостережень був географічний градієнт: T1D захворювається з широтою, малюнком, що дзеркалує поперекові відносини між широтою і ультрафіолетовим B-випробуванням. Країни, що знаходяться далеко від екватора, таких як Фінляндія, Швеція, Канада, мають серед найвищих ставок T1D у світі, при цьому населення біля еквататора значно менша частота. Хоча, такі як генетичні чинники, послідовні фактори, і соціально-економічні, що послідовні, що послідовні, що послідовні, що були

Фінська дослідження зазначила раніше деякі з найсильніших індивідуальних доказів. Дослідники проаналізували дані з народженої когорти понад 10000 дітей, що народжувалися в 1966 році і з подальшим їх через молоді дорослі. Діти, які отримали регулярні вітаміни D добавки протягом першого року життя, мали значно знижений ризик розвитку T1D порівняно з тими, хто не зробив. Зниження ризику зберігається після коригування для декількох коваріатів. Наслідкові дослідження в інших країнах Північної, а також в частинах Європи і Північної Америки, як правило, підтримували ці результати, хоча розміри ефекту мають різноманітність.

Вітамін D рівнів при діагностиці та в популяціях на диску

Кілька досліджень вимірювали 25-гідроксивітамін D рівнів у дітей та дорослих в момент діагностики T1D та у порівнянні з ними здорові елементи керування. Метааналіз опублікований в журналі Діабетс догляд] виявив, що індивіди з T1D значно нижчі рівні вітаміну D, ніж їх недіабетичні аналоги. Крім того, рівень вітаміну D пов'язані з більшою кількістю автоантитіла і з маркерами більш активного автоімунного руйнування, таких як більш високі рівні міжферон-гамма і пухлинного некрозу фактор-альфа.

Проспективні дослідження, які вимірюють рівень вітаміну D в генетично у дітей-сиріт на тлі появи автоантитіл, надані додаткові уявлення. У ТЕДДІ (Визначення екологічних детермінантів діабету у молоді), великий багатонаціональний когорт дітей з генотипом високого ризику ГЛА, дослідники спостерігали, що зниження рівня вітаміну D у віці 12 місяців були пов'язані з підвищеним ризиком розвитку аунімації після дитинства. Ассоціація була найсильнішою для дітей з певними поліморфізмами гена VDR, що припускає спільну взаємодію геноеколога, що модулює ризик.

Механізми патологічних шляхів: як вітамін D впливає на автоімунність

Розуміння механічної основи для захисних ефектів вітаміну D в T1D вимагає більш докладного вигляду на імунне регулювання. Активний метаболіт 1,25-дигідроксивітамін D виступає як ліганда для рецептора вітаміну D, ядерний рецептор, який функціонує як фактор транскрипту. При зв'язанні VDR утворює гетеродимер з ретиноїдним рецептора X і зв'язується з елементами реакції вітаміну D в області промоторних регіонів цільових генів, тим самим модулюючи їх транскрипт.

Ефекти від неінтезованої імунітету

В умовах неналежної імунної системи вітамін D підвищує виробництво антимікробних пептидів, таких як катагіцин і дефензини, які допомагають захистити від мікробної інвазії. Це може бути актуально для T1D, якщо мікробні тригери беруть участь у ініціюванні процесу аутоімунного. Вітамін D також модулює функцію антиген-презентуючих клітин, зокрема дендритичних клітин. При наявності вітаміну D дендротичні клітини приймають більш торогенний фенотип, характеризується меншим виразом костимуляційних молекул і зниженим виділенням прозапальних циток, таких як інтерлейкін-12. Це може бути ефективними T

Вплив на Адаптивну імунітет

У адаптивній імунній системі вітамін D сприяє зміщуванню від прозапальних відповідей. Він гальмує диференціацію клітин наву T в Th1 і Th17 підсобів при просуванні покоління Трегів. Т1 клітини виробляють інтерферон-гамма, цитокіну, який може активувати макрофаги і сприяти запалення, при цьому клітини Th17 виробляють інтерлейкін-17, які неускладнюються у руйнування тканин в аутоімунних захворюваннях. Треги, на відміну від, пригнічують активність клітин Т і підтримують імунний гомеостаз. Небаланс між ефекторами клітин і Трегами є послідовним пошуком T1D, і вітаміном D

Вітамін D також впливає на функцію B, що зменшує виробництво аутоантитідів і сприяє апоптозу клітин B. З огляду на, що аутоантитіла є закладками T1D, цей ефект може сприяти профілактиці захворювань. Крім того, вітамін D впливає на експресію генів в регіоні HLA, потенційно змінюючи презентацію самоантигенів до клітин T і модулюючи поріг для імунної активації.

Генетичні зауважень: поліморфізми ВДР

Поліеморфізми в кодуванні гена рецептор вітаміну D асоціюються з сприйнятливістю T1D в декількох популяціях. Найбільш часто вивчені поліморфізми включають FokI] BsmI], ApaI], і TTaqI. Ці варіанти можуть впливати на рівні експресії VDR, структуру білка і ефективність сигналізації. Хоча індивідуальні дослідження іноді зводяться результати конфлікту, що відповідають значним показникам, що відповідають .

Взаємодія між поліморфізмами ВДР та статусом вітаміну Д може бути більш важливим, ніж будь-який фактор, один з одним. Особини з менш ефективним варіантом ВДР можуть знадобитися вищі рівні вітаміну D для досягнення однакового ступеня імунного регулювання. Ця концепція має наслідки для персоналізованих стратегій профілактики: генетичне скринінг може виявити тих, хто принесе користь більш від агресивної добавки вітаміну D.

Критичні вікна для інтервенції: Раннє життя і пуберті

Якщо вітамін D дійсно захищає від T1D, термін дії може бути критичним. Імунна система проходить швидке розвиток протягом перших кількох років життя, і цей період може представляти «морож схильності» при якому екологічні фактори можуть мати тривалість впливу на імунітет. Кілька ліній доказів підтримують важливість раннього життя вітаміну D статусу.

Матернальний вітамін D і відключення ризику

В умовах вагітності впливають рівень вітаміну D при вагітності плодовий імунітет. Деякі, хоча б не всі дослідження виявили, що діти, що народжуються мати з низькими рівнями вітаміну D при вагітності мають більш високий ризик розвитку T1D. Точні механізми не повністю розуміють, але вітамін D відомий перехресним виразом та впливають на експресію гена плода, включаючи гени, залучені до імунного регулювання. Поліпшення материнської добавки при вагітності було запропоновано як потенційна профілактична стратегія, але великі клінічні випробування не мають.

Несправність та раннє перебування

Перший рік життя з'являється особливо важливим. Як зазначив, фінська когортська дослідження виявила найсильніший захисний ефект для добавки, що ініціюється в неспроможності. Прямощі вирощені у дітей є більш високим ризиком дефіциту, оскільки людське молоко містить порівняно низькі рівні вітаміну D, особливо якщо мати дефіцитний. Сучасні принципи в багатьох країнах рекомендують вітамін D добавки для всіх грудьми немовлят, а деякі дослідники запропонували, що вищі дози, ніж ці, в даний час рекомендується, щоб досягти оптимального імунітету.

За несвоєчасністю період швидкого зростання та імунітету в період статевої дозрівання може представляти ще одне критичне вікно. Захворюючись T1D показує другий пік під час підліткового віку, а деякі дослідження спостерігали, що зниження рівня вітаміну D при статевих губах, потенційно обумовлено підвищеними вимогами та змінами способу життя. Чи можна поліпшити стан вітаміну D в цей період може запобігти або затримувати хворобу, що відбуваються в підлітковому підлітковому віці, є відкритим питанням, що гарантує подальше дослідження.

Клінічні наслідки та профілактичні стратегії

Свідчення, що пов'язує дефіцит вітаміну D до T1D, має прямі клінічні наслідки, зокрема для фізичних осіб, що виділяють генетичний ризик. Хоча загальноширокий скринінг для ризику T1D наразі не рекомендується, родичі осіб з T1D і дітей з високими risk HLA gaplotypes можуть бути виявлені через протоколи досліджень або сімейні тестування. Для цих осіб, забезпечення належного стану вітаміну D є простим, низьким і низьким рівнем втручання, що може зменшити ризик захворювання.

Поточні рекомендації щодо споживання вітаміну D

Рекомендований дієтичний припуск вітаміну D змінюється за віком, статтю, і життєвим етапом. Для дітей і підлітків віком 1-18 років Інститут медицини рекомендує 600 IU в день. Для дітей до 12 місяців рекомендація становить 400 IU в день. Однак багато експертів стверджують, що ці рівні недостатньо для оптимальної імунної функції і вище надходження, в діапазоні 1000-2000 IU в день для дітей і підлітків, можуть бути необхідні, зокрема у популяціях при високому ризику дефіциту.

Ендокринське товариство видала клінічні практики, що до 2000 IU в день може бути безпечним і ефективним для дітей і дорослих, які перебувають на ризику дефіциту. Важливо відзначити, що вітамін D є жиророзчинним і може накопичуватися в організмі, тому надмірне споживання може призвести до токсичності. Однак токсичність є рідкісною і зазвичай вимагає тривалого надходження дози, що перевищує 10000 IU в день. Для більшості осіб скромне доповнення несе мінімальний ризик, особливо при направленні періодичного вимірювання рівня 25-гідроксивітаміну D.

Тестування та моніторинг

Для дітей з сімейною історією аутоімунної хвороби або іншими факторами ризику для T1D, перевіряючи 25-гідроксивітамін D рівнів при регулярних інтервалах (наприклад, щорічно) є розумною клінічною практикою. Рівень нижче 20 нг / мЛ зазвичай вважаються дефіцитними, рівні між 20 і 29 нг / мЛ вважаються недостатними, а рівні 30 нг / мЛ або вище вважаються достатніми для більшості осіб. Деякі експерти рекомендують цільові рівні між 40 і 60 нг / мЛ для оптимальної імунної функції, хоча це область активних дебатів.

Практичні підходи до підвищення вітаміну D

Багато стратегій можна використовувати для поліпшення стану вітаміну D, а також комбінований підхід часто найефективніший:

  • Безпечний вплив сонця: 10-30 хвилин середньої сонячної промені на велику площу поверхні шкіри, кілька разів на тиждень, залежно від типу шкіри, широти і сезону. Сонцезахисний екран з СПФ 30 або вище зменшує синтез вітаміну D на більш ніж 90%, тому періодично непротекований вплив поза піком ультрафіолету годин слід зважати на рак шкіри.
  • Дієтичні джерела: Включає жирну рибу, таку як лосось, скумбрія, і садрини; знежирене масло печінки; яєчні жовтки з пасовищно-раїзованих курчат; і УФ-заміщених грибів. Фортефіковані продукти, як молоко, йогурт, апельсиновий сік, і сніданки злаки можуть сприяти вживанні, але часто містять менші кількості, ніж харчові етикетки пропонуються.
  • Доповнення: Добавки вітаміну D3 широко доступні і добре вбираються. Краплі або жувальних таблетки краще для маленьких дітей. Важливо використовувати вітамін D3 (холекальциферол) замість D2 (ергокальциферол) для добавки, так як D3 є більш ефективним при підвищенні і підтримці рівня сироватки.
  • Моніторинг: Періодична перевірка крові забезпечує, що добавка досягається цільових рівнів і дає можливість коригувати дозування, як це необхідно, на основі змін маси тіла, сезонного впливу сонця та індивідуального реагування.

Збірник наукових досліджень та технологій

Незважаючи на суттєве тіло спостереження докази і чуйний біологічний механізм, кілька важливих питань залишаються нестерифікованими. Найзмінальнішим способом створення причинних відносин між вітаміном D і T1D буде масштабним, рандомізованим, плашково керованим випробуванням вітаміну D добавки в генетично антиоксидантних дітей, з прогресуванням до видалення автоімунності або клінічного T1D як основного кінцевого пункту. Такі випробування є логістично складним і дорогим, але кілька передових або в стадії планування.

Виклики в трейл дизайні

Один виклик визначає оптимальну дозу, час і тривалість доповнення. Якщо захисний ефект залежить від досягнення певного рівня порогау сироваткового вітаміну D або на втручання при критичному вікні, випробування, які використовують стандартні дози, ініціовані після того, як вікно було пропущено, може призвести до помилково-негативних результатів. Крім того, можна, що вітамін D є найбільш ефективним в складі багатофакторного втручання, що також включає в себе інші поживні речовини, такі як омега-3 жирні кислоти, вітамін А, цинк, які мають імуномодулюючі властивості.

Роль поліморфізмів ВДР

Дослідження майбутнього, ймовірно, буде зосереджено на взаємодії геноекологічних процесів, використовуючи генетичне скринінг для виявлення фізичних осіб, імунні системи яких найбільш залежать від адекватного вітаміну D для нормальної функції. У таких індивідах навіть помірний дефіцит може нарізати баланс до аутоімунності, тоді як інші можуть бути відносно нечутливими до стану вітаміну D. Цей персоналізований підхід може максимізувати ефективність профілактичних втручань при мінімізації кількості людей, які повинні бути оброблені.

Розширювання за T1D

Застосування дослідження вітаміну D поширюється за межами T1D до інших автоімунних умов. Якщо підтверджено причинні зв'язки, аналогічні профілактичні стратегії можуть бути досліджувані для декількох склерозів, ревматоїдного артриту та аутоімунної хвороби щитовидної залози, які також показують географічні візерунки та імунну дисрегуляція, яка може бути модулювати вітамін D. Розуміння поширених шляхів може призвести до широкого застосування рекомендацій загального здоров'я, що знизить навантаження аутоімунних захворювань по всій популяції.

Висновок

Свідчення, що з'єднує дефіцит вітаміну D до настання діабету 1 продовжує накопичуватися, малювання на епідемологічні візерунки, механіко-генетичні дослідження та генетичні аналізи. Хоча причинні зв'язки не було помітно доведено, сила асоціації, біологічна чуйність, і консистенція знайдених по різних популяціях підтримують висновок, що збереження адекватного стану вітаміну D є важливою складовою профілактики T1D, зокрема для тих, хто при підвищеному генетичному ризику. З огляду на низьку вартість та відмінний профіль безпеки вітаміну добавки, забезпечення достатності надходження вітаміну через поєднання чутливого впливу сонця, дієтичних джерел, а добавка є оптимальною для людей, що постійно діючих досліджень та цільових захворювань, що мають можливість постійно діючих захворювань.