Table of Contents

Вступ: Нормативне подорож орального семультиду

Оральний семлютід, що продається під назвою бренду Рибельсу, являє собою значний прогрес у управлінні цукровим діабетом типу 2. Як перший глукагон-подібний пептид-1 (GLP-1) рецептор агоніст, доступний в усній рецептурі, він пропонує пацієнтам альтернативу ін'єкційних терапевтичних процедур при збереженні відновлювальної ефективності. Однак шлях від відкриття до регуляторного затвердження був все, але прямоперед. Розвиток та затвердження усного семлютиду, що досягають десятиріччя дослідження, багато клінічних випробувань, а також суворої оцінки регуляторними агентствами по всьому світу. Розуміння цього часу надає розуміння безпечних відкладень, які забезпечують ефективні лікарські, що досягають нові ліки.

Фаза розвитку: від лабораторії до клінічних досліджень

Розвиток перорального емлутиду почався з фундаментальних досліджень в агонисти рецепторів GLP-1 і виклику пероральної доставки пептиду. На відміну від ін'єкційних препаратів GLP-1, оральний емглутид вимагає нового підсилювача поглинання, який називається натрієвим N-(8-[2-гідроксибензоіл] аміно) капрілат (SNAC) для захисту пептиду від деградації в шлунку і полегшення поглинання. Ця ранообробна робота закладено фундамент для клінічної програми випробування.

Преслінічні дослідження

Перед будь-яким достатнім людським тестуванням, великим химерним дослідженням були проведені оцінки фармакокінетики, фармакодинаміки та токсичності орального семультиду. Ці лабораторні та тваринні дослідження оцінювали, як препарат був всмоктований, розподілений, метаболізований і виведений. Вони також ідентифіковані потенційні сигнали безпеки. Дані з цих досліджень повідомляють про дизайн перших людських випробувань і показали, що технологія СНЦ ефективно ввімкнена усна доставка семультиду. СНЦ працює шляхом збільшення локальних рН в шлунку і формування трансентних взаємодій з пептидом, що з'є з ферментативної полом. Передлінічні дослідження зазвичай береться [ п'ять[ ФСТТ: 1[ФТ: 1ФТ: 1ФТ: 1ФСТТ: 1ФСТТ: 1ФСТТ: 1ФСТТ: 1ФСТТ: 1ФТ: 1ФСТТ: 1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1:1

Фази I Клінічні випробування: безпека та переносимість

Фази I тести є першим кроком в людському тестуванні, як правило, за участю малих груп здорових волонтерів або пацієнтів. Для усного сеймутиду, кілька досліджень фази проводилися для оцінки безпеки, переносності та оптимального дозування. Ці випробування досліджували, як роторний планшет, що поводиться в організмі на різних рівнях дози, включаючи швидке протипоказання протидіючих станів. Ключові параметри включають максимальну дозу, несприятливі події та фармакокінетичні профілі. Результати з цих ранних випробувань, що дозують дозу для збільшення ефективності. Наприклад, дослідження дози-ескальцій у здорових суб'ях ідентифікованих дозах, які були максимальні, що ти120

Клінічні дослідження Фази II: виявлення та визначення поняття

Тести Фази II включають кілька сотень учасників з діабетом типу 2 і прицілитися на створення доказів та доз-відповідальних відносин. Для усного сеймутиду, програма Фази II перевірила кілька доз (2,5 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг) проти плащів і активних компараторів. Ці дослідження показали клінічно значущі скорочення в HbA1c і маси тіла, з дозою 14 мг, в кінцевому рахунку, вибраних для III фази. Загальні несприятливі події включаються шлунково-кишкові кривої залози, такі як нудота, які керовані поступовим дозом. Фази II зазвичай бере , але тільки на 2 роки[FLT: 1.2-дієта: 11,5A.

Фази III Клінічні дослідження: Програма PIONEER

У порівнянні з серцево-судинною безпекою, незважаючи на те, що серцево-судинна система, яка містить понад 9 500 дорослих з діабетом типу 2. Кожен PIONEER тестував певні популяції пацієнтів, такі як метаформін, ті з порушенням нирок, або ті, які неадекватно контролюються на інших лікарських препаратів. Дослідження порівняно з серцево-судинними емультидами (3 мг, 7 мг, 14 мг) для плазунів та активних компараторів, включаючи емпагліфлозин, ситагтин та ліраглутид. Результати, що послідовно показали чудові HbA1c зниження ваги та зменшення ваги

Основні приклади PIONEER

  • PIONEER 1: Монотерапия у хворих з необробленим цукровим діабетом 2 типу, що показує значення HbA1c скорочення 1,4% з 14 мг проти 0,1% з плащом.
  • PIONEER 2: Порівняння емпагліфлозину у хворих на метаформін; пероральний емаблютид продемонстрував чудову нижню гомілку HbA1c (1.2% проти 0.9%) та більш вагову втрату.
  • PIONEER 6: ]PPIONEER 6: ] Аналіз основних несприятливих подій серця (MACE). Ця пробна мета її неінфероритетний кінцевий пункт (HR 0.79, 95% CI 0.57–1.11), що дозволяє усному емульфутиду бути протестовані без підвищеного серцево-судинного ризику.
  • PIONEER 9 і 10: японські конкретні випробування, які підтримували місцеве затвердження і показали послідовну ефективність в азіатських популяціях.

Деталі цих випробувань доступні на і JAMA.

Фази IV клінічні випробування (Поштові умови)

Хоча Фази IV зазвичай відбувається після затвердження, деякі дослідження Фази IV були заплановані під час регулятивного огляду для подальшого вивчення безпеки в спеціальних популяціях, довгострокової ефективності та ефективності реального світу. Ці дослідження забезпечують додаткові докази для підтримки профілю корисної медицини. Наприклад, дослідження SOUL (сучасні серцево-судинні результати) та педіатричні дослідження були направлені Ново Nordisk. Судова практика, очікуване, щоб читати в 2024–2025, буде оцінювати, чи є оральний семультид знижує серцево-судинний ризик у широкому популяції хворих з цукровим діабетом 2 типу та встановленими серцево-судинними захворюваннями або хронічними захворюваннями нирок.

Нормативно-правова комісія та огляд

Після позитивних результатів Фази III, Ново Nordisk, виробник орального семлутиду, зібраних комплексних нормативних надань для Адміністрації їжі та наркотиків США (FDA) та Європейського Агентства медичних препаратів (EMA), серед інших. Процес подання є безглуздо та передбачає декілька компонентів.

Компоненти застосування препарату New Drug (NDA)

FDA NDA для орального емблетиду включений:

  • Неклінічні дані: Всі фармакології, токсичності та фармакокінетичні дослідження, включаючи хронічні токсичні дослідження в гризунів і нероджених, що показують гіперплазія щитовидної залози C-cell як класний ефект.
  • Клінічні звіти про випробування: Повний аналіз даних з фази I, II та III, включаючи індивідуальні дані та статистичні аналізи. Програма PIONEER, що була створена лише за 50 000 пацієнтів з даними впливу.
  • Хімістрія, виробництво та контроль (CMC): Детальна інформація про лікарську речовину та лікарський продукт, в тому числі формулювання СНАУ, процес виробництва, дані стійкості та технічні характеристики. Усні таблетки необхідні унікальні методи тестування розчину через підсилювач поглинання СН.
  • Пропоновані маркування:] Проекти прекриптової інформації, посібник з медикаментів та інформації пацієнта, включаючи замкнену попередження про пухлини щитовидної залози C-клітини.
  • Ріск план управління: Пропоновані стратегії післяпродажного нагляду та зниження ризиків, такі як освічені призначувачі про протипоказання у хворих з синдромом MEN 2.

FDA Огляд Часовий

FDA призначає пріоритетне або стандартне позначення рецензування на основі лікувальної вигоди. Оральний емглутид отримав стандартний огляд, що означає цільовий період огляду 10 місяців] з дати прийняття заявки. Подача FDA прийнята в березня 2019, з прийняттям рішення, очікуваним Грудень 2019. Процес огляду передбачає:

  1. Подання рецензії (60 днів): Визначення, якщо додаток достатньо для ініціювання рецензування. FDA прийняв подання у березні 2019 року.
  2. Огляд дисциплінами FDA: Медичні офіцери, фармакологи, статистика, і хіміки оцінювали дані. FDA також проконсультував його Ендокринологічний і метаболічний комітет наркотиків, який проголосив 10-2 на користь затвердження у липні 2019 року.
  3. Site перевірок: FDA може перевіряти клінічні дослідження та виробничі потужності для перевірки цілісності даних. Не проаналізовано основні проблеми.
  4. Labeling talk: Finalize prescribing information, включаючи приміщене попередження про пухлини щитовидної C-кліпи, засноване на хибних знахідках та маркування класу.

FDA схвалений оральний семультид на 20 вересня 2019, для використання у дорослих з цукровим діабетом типу 2 типу як прикметом до дієти і вправ. Це , за останні місяці до стандартного рецензування термін, що відображає міцність даних. Затвердження включило прикметове попередження про ризик виникнення регенераторів щитовидної C-клітини, класний ефект для агоністів рецептора GLP-1. Див. FDA, що преспрібує інформацію для повної інформації.

EMA Огляд та глобальні затвердження

Симогено, Ново Nordisk подала заявку на маркетингову реєстрацію (MAA) до EMA. Комітет EMA з лікарських засобів для людини (CHMP) провів аналогічний огляд, з типовим часовим рядком 210 активних днів огляду ], плюс годинник зупинки для питань. EMA затвердив усні ембрютициди в Квітень 2020], з якими слідувати затвердженнями в Японії (лютий 2020), Канада (рецепти 2020), а Австралія (квітень 2020). Кожен нормативний орган може накладати різні мітки, включені та вимагати додаткових локальних даних. Наприклад, наприклад, що діаблетіти.

Затвердження та післяпродажне обслуговування

Нормативне затвердження не позначається на кінці скутерину. Оральний емлютеїд, як і всі затверджені препарати, підлягають постійному моніторингу для забезпечення безпеки в більш широкому населенню.

Стратегії оцінки ризиків та міграції (REMS)

FDA не вимагає специфічних РЕМС для орального семультиду, але етикетка включає важливу інформацію про безпеку, такі як протипоказання для пацієнтів з особистою або сімейною історією медулларної карциноми щитовидної залози (МТ) або множинним синдромом ендокринної неоплазії типу 2 (МЕН 2). Охарактеризувачі освітлюють про цей ризик через префіксуючу інформацію. Додатково препарат піддається стандартній системі звітності з питань харчової поведінки (ФА). ЄМА також особливе, що фахівці охорони здоров'я отримують освітні матеріали про пухлинний ризик щитовидної залози і необхідність періодичного моніторингу рівнів кальцину, хоча це не обов'язкових.

Пост-Маркетування та товари

У рамках затвердження Ново Nordisk зобов’язується до післяпродажного дослідження, в тому числі:

  • Тест серцево-судинних результатів (]СОУЛ ) спеціально для оцінки довгострокової серцево-судинної безпеки орального семлютіду у хворих на цукровий діабет 2 типу та встановлених серцево-судинних захворювань або хронічних захворювань нирок. Це рандомізоване, двосліпе, плацебоконтрольне дослідження, що ведеться близько 9,600 пацієнтів. Результати випробувань з ДУЛ прогнозу прогнозуються в 2024–2025.
  • Проведено дослідження щодо оцінки безпеки та ефективності у дітей (за потреби). Проведено випробування фази 3 у підлітків, які витримані 10–17 з цукровим діабетом типу 2 типу.
  • Виготовлений фармаконілансером для моніторингу рідкісних несприятливих подій, таких як панкреатит, діабетичні ретинопатії ускладнень, і важкі шлунково-кишкові події. Призначений для діагностики діабетичної ретинопатії, запрошується ЕМА.

За даними досліджень, які зареєстровані та результати допускаються до органів влади та держави. ЄМА також вимагає періодичних звітів про оновлення безпеки (ПСУР) за перші два роки, потім щорічно.

Моніторинг подій в реальному часі

З моменту затвердження, усний емлютід призначався сотні тисяч пацієнтів по всьому світу. Реальні дані з електронних записів здоров'я та реєстрів пацієнтів надали додаткові уявлення про свою ефективність та безпеку в клінічній практиці. Загальні побічні ефекти включають нудоту, діарею, зниження апетиту, які відповідають клінічним дослідженням. Проведення, але серйозні події, такі як гострий панкреатит, були повідомлені; однак, оцінка обережності відбувається. ]]

Часовий огляд Оральний Semaglutide Затвердження

На основі загальнодоступних даних та нормативних форм, загальна лінія часу з раннього дослідження до ринкової доступності можна підвести підсумок:

  • Преклінічні дослідження та розробка рецептури: 2008–2012 (приблизно 4 років). Ця включена початкова робота на СНЦ як платформа доставки.
  • Phase I клінічні дослідження: 2012–2014 (2 роки). Кілька досліджень у здорових волонтерів і пацієнтів, встановлених безпеки і дозування.
  • Phase II клінічні випробування: 2014–2016 (2 роки). Дозування дослідження підтверджено дози 14 мг.
  • Phase III PIONEER програма: 2016–2019 (приміські результати ефективності та безпеки, опубліковані в 2018 році). Десять випробувань, що проводяться по всьому світу.
  • FDA уявлення та огляд: Березень 2019 уявлення, затверджений вересень 2019 (6 місяців). Огляд пріоритетності не був наданий, але огляд все ще був ефективним.
  • EMA затвердження: Квітень 2020 (приблизно 13 місяців після подачі).
  • Пост-просування: Оголошено (включаючи ДУЛ, що очікується, що у 2024–2025, тривалість педіатричних досліджень).

Весь процес з початкових досліджень до схвалення FDA проголосував приблизно 11 років, що відображає великі докази, необхідні для демонстрації безпеки і ефективності. Цей часовий ряд типовий для розробки нових препаратів, особливо для першого класу ротової рецептури існуючої ін'єкційної молекули. Порівняно, ін'єкційний емаблютід (Оземпник) був схвалений в 2017, близько двох років раніше, оскільки оральний емаблютид необхідний додатковий метод лікування і окрема клінічна програма.

Наслідки для постачальників охорони здоров'я та пацієнтів

Розуміння нормативної своєчасності допомагає компаніям охорони здоров’я оцінять суворість за погодженням з роторним семультидом. Також вона інформує дискусії з пацієнтами, які можуть бути цікаві про те, як затверджуються нові ліки. Ключові загородження включають:

Висновок

Регуляторне затвердження орального семлутиду є досягненням пам'ятки в догляді за цукровим діабетом, що свідчить про те, що пероральна доставка пептидної кислоти GLP-1 є психічними і лікувально-цінними. Часовий час від преклінічних досліджень через FDA та EMA затвердження залучені до метичного планування, rigorous збору даних та постійного моніторингу безпеки. Розуміння цього процесу, клініки та пацієнти можуть приймати обґрунтовані рішення про включення до системи управління діабетом. Майбутні розробки можуть розширити його використання для управління вагою (як абсорбенти ін'єкційні вже схвалені для ожиріння) і потенційно забезпечити більш обережні стадії преплим діабетом або преплектом.