Table of Contents

Що таке Thiazolidinediones?

Сфера негативних ризиків у хворих на глобогенциркуляцію (ТЗ) є аортонегідними засобами, які покращують чутливість до інсуліну, активуючи проліфератор оксімії (PPAR функтора). Цей ядерний рецептор модулює експресію генів, що бере участь у адіогенезі, а також припливу глюкози, а також ліпідний обмін. Два основних лікарських засобів в цьому класі є піоглітазоном і ризиглітазоном. Затвердження У.С. Харчова та наркотична адміністрація (ФДА) в кінці 1990-х і на початку 2000-х, вони широко використовуються як друге або нижорстке ниво-терапія для металіну 2

Хімічна структура TZDs включає thiazolidine‐2,4‐dione кільце, яке є важливим для PPAR функції. Росіглітазон (ім'я торгової марки Авандія) і піоглітазон (Actos) відрізняється їх обов'язковою мінливістю і потоковим ефектом -pioglitazone має трохи ослабшучу активацію PPAR, але також може взаємодіяти з PPAR‐α, що дає йому більш сприятливий ліпідний профіль. Через ці відмінності ризик перелому з'являється послідовно через обидва агенти, хоча деякі оглядові дослідження пропонують марно більш високу небезпеку з рилітоном.

Історично ТЗД розглядали прорив для управління інсулінорезистентністю. Однак, як накопичуються дані безпеки, нормативні органи розміщують обмеження на їх використання. FDA видала захисну комунікацію в 2011 році щодо серцево-судинних ризиків росиглітазону, а також більш останніх попереджень висвітлювали загрозу перелому. Сьогодні Піоглітазон частіше призначають, ніж риглітазон, але обидва вимагають ретельного розгляду здоров'я кісток перед ініцією.

Відповідність посилання TZD до Bone фрактури

Клінічні сигнали

Перші чіткі докази несприятливого кісткового ефекту прибули з ADOPT-прогресу (Діабет Outcome Progression Trial, 2006), які рандомізували 4,360 пацієнтів з новодіагностованим цукровим діабетом 2 типу до росиглітазону, метаформину або глибуріду. Жінки, які отримують росиглітазону, значно більше переломів, зокрема верхню руку, стопу -тан жінок у співацьких групах. У процесі виявлення RECORD, що оцінювали росиглітазон, додані до метаформину або сульфонолуреї, аналогічний візерунок виник: жінки, що перенесли 40-70%, збільшили ризику перелому, при збільшених чоловіків, що показали незначний мітний мітантний мітент, що значно менше

Наслідки аналізу з ACCORD дослідження та з Ветеранів справи Діабет Тріал (VADT) підтвердили ці результати. ACCORD повідомила про більш високий рівень перелому 30% серед жінок, використовуючи ройлизон порівняно з тими на інших глукосеоооутворюючих терапевтичних терапевтичних терапевтичних терапевтичних сховищ. Підведено аналіз п'яти великих рандомізованих контрольованих випробувань, опублікованих в Diabetologia в 2014 році, знайшов загальний коефіцієнт перелому 1,42 для жінок (95% CI 1.18-1.71) та 1.13 для чоловіків (95% CI 0.90-1.

Мета-Аналізи та оглядові дані

Багато мета-анолізів підтвердили і кількісно керують небезпекою. А 2016 ]Діабет догляду] метааналіз (понад 60000 учасників) повідомили про відносний ризик 1.45 для переломів у жінок і 1.20 для чоловіків (останнє не досягне статистичного значення). Ще останні метааналізи з 2020 року, що охоплює 22 дослідження з більш ніж 2,5 мільйонами учасників, повідомляє про відкритий відносний ризик 1.35 для будь-якого перелому у жінок (95% CI 1.25–1.46) і 1.17 для чоловіків (95% CI 1,02–1.34), тепер досягають статистичного значення в 20%.

Ризик з'являється в першому році використання і стійки з продовжив вплив. Фактуальні ділянки переважно нетерпальної: зап'ястя, перегній, стегна і стопи. Хіп переломи особливо стосуються через їх високу поломність і смертність у літніх популяціях. Важливо, хребетні переломи — які характерні для післяменопаузаційного остеопорозу— не значно підвищені, припускають чіткий візерунок крихкості кістки, індукованої TZD.

Зміна ризику проти розриву понять

В єдиному мінеральній щільності (BMD) загиближуються близько 1–2% на рік, що були задокументовані у користувачів TZD, норма, що порівняна з ранковою потенцеменопаузалізною втратою. Ця втрата особливо впливає на кортичну кісткову кістку при та передпліччя, що відповідає поширенню перелому. Дво‐енергія X‐ray absorptiometry (DXA) показує, що TZD‐індуковане зниження BMD є незалежно від базової BMD, що означає навіть у пацієнтів з нормальною кістковою масою є ризиком, хоча ці з преексисторуючим остеопенією або остеопорозом, що мають найбільший абсолютний ризик збільшення. A 2022. A 2022 загальний загальний загальний загальний загальний загальний загальний загальний загальний загальний загальний загальний загальний загальний показник терапія [F:0

Зокрема, ризик перелому може бути занецінений змінами BMD. Деякі дослідження свідчать про те, що TZD також погіршує якість кісткової тканини, зокрема, вони зменшують міцність кістки, що покладаються на щільність через зміни в поперечному перехресному перехресному перехресному перехресному перехресному перехресному перехресному перехресному перехресному перехресному перехресному перехресному суглобі та мікроархітектурі. Дослідження високорозчинної периферичної кількісної комп’ютерної томографії (HR‐pQCT) показали, що користувачі TZD мають більш тонкі корти і менший обсяг кісткової кістки, ніж нетер’ютери, що відповідають BMD.

Механізми ТОВ-Індукованої БУ

PPAR ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇

PPAR ⁇ виражається в кісткових мозку мезенхімальних стовбурових клітин, остеобласти та остеопласти. Коли TZD активують PPAR функція, вони направляють баланс диференціації мезенхімальних стовбурових клітин від остеобластогенезу до адипогенезу. Це зменшує кількість кістково-формуючих остеобласти і збільшує рухову адипозію. Йоготоморфометрія дослідження у тварин і людини підтверджують зниження частоти утворення кісток і знижену товщину стовбура. Ефект проявляється в першу чергу через PPAR анг2 isoform, що бажано виражені при адипоцитах і остеобластих прекурсах.

Остеопластова активність та легалізація кісткового мозку

Крім пригнічення утворення, TZD може збільшити активність остеопласти через посилення рецептора активатора ядерного фактору-κB ligand (RANKL) і знижені рівень остеопротегерину. Чистий ефект є негативним кістковим балансом: відшарування кістки або підвищується або залишається при зниженні кісткового утворення. Маркери, такі як проколаген тип 1 N‐terminal пропептид (P1NP), при цьому C‐telopeptide (CTX) часто підвищує або залишається стабільною. Деякі дослідження також показали, що TZDs підвищують виробництво склеротину, інгібітора придушення сигналу Wficit

Інші скелетні ефекти

За межами PPAR патрубка, TZD може погіршити місцеве виробництво інсуліноподібного фактора росту 1 (IGF‐1), що зазвичай підтримує кісткове утворення. Вони також можуть змінювати кальцій і фосфорний гомеостаз, хоча ці механізми менш добре встановлені. Родетичні дослідження свідчать, що TZD‐оброблені тварини розвиваються тонше корти, зниження кількості трав'яних, а також збуджені кісткові властивості, що породжують збільшенням частоти переломів у контрольованих навантаженнях. У біопсії кісткової кістки TZD пов'язані з зниженою товщиною і мінералізацією час, що свідчить про стан низького кісткового обороту, що може погіршувати мікробамідний ремонт.

Вплив на якість бонової кістки за межами щільності

Вдосконалення доказів передбачає, що TZD впливає на кістковий колаген і мінералізацію. Моделі тварин показують, що лікування TZD збільшує співвідношення домішок з зрілих колагенових перехресних посилань, що призводить до зменшення жорсткості кісток. Крім того, TZD‐індуковані зміни кісткового мозку жировий склад може заважати нормальну механосенсоризацію остеоцитів. Ці неоднорідні ефекти можуть пояснити, чому ризик перелому підвищується більше, ніж очікуваний від BMD від низького рівня.

Пацієнти у найбільшому ризику

Поштомандопаузальські жінки

Sexual dimorphism є надійним пошуком: жінки, зокрема, ті минулі клімакси, мають суттєво більш високий ризик перелому, ніж чоловіків. Естрогенний дефіцит вже прискорює втрату кісток, і TZDs сполуки цей ефект. У ADOPT захворюваність у жінок на ризиглітазоні була 9.3 на 1,000 пацієнтів-літрів 3,5 за 1,000 для метаформину. Потеноповідальні жінки, використовуючи TZD, мають грубо подвійний ризик перелому нетерпих. Механізм може включати модуляція естрогенів PPAR фан-активності; у постменопауальних жінок, відсутність емпблюзатора

Старші дорослі

Вік є незалежним фактором ризику. Пацієнти старше 65 років мають більш абсолютні показники перелому, навіть якщо відносне зростання ризику аналогічно по вікових груп. Несправність, саркпенія та порушення балансу підвищують ймовірність осені, які часто пригнічують переломи. Поєднання TZD‐індукованої крихкості кісток та вікової падлогічною падлогічною хворобою особливо небезпечно. Дослідження з бази даних Kaiser Постійне Північна Каліфорнія виявили, що користувачі TZD віком 70 і старші мали психальний перелом з частотою 14,5 на 1,000 осіб-літрів, у порівнянні з 8.2 на 1,000 в нетерим.

Пацієнти з преексистуванням остеопорозу або Низьким БМД

Особи з низькою масою кісток або передньою переломністю крихкості є найбільш вразливими. ЦЗД можуть прискорити втрати кісток, швидко виштовхуючи пацієнтів з остеопенією в остеопоротичний діапазон. Фонд «Остеопороз» рекомендує уникати ЦЗД у тих, з передньою переломністю або Ттерєродою нижче –2,5 (]Bone Health & Фонд Osteoporosis). У хворих з історією перелому зап'ястя або стегна, абсолютний ризик збільшення з терапією TZD може бути як високий, так як 2–3 додаткових переломів на 100 пацієнтів.

Тривалість терапії та кулінарного заходу

Ризик перелому дози є дози- і тривалістюзалежності. Метаааналіз шести випробувань повідомили про відносні ризики 1.3 для ≤12 місяців терапії, 1,5 протягом 12-24 місяців, і 1,7 за 24 місяців. Довгострокові користувачі стикаються з найбільшою небезпекою, і ризик зберігається навіть після припинення, хоча це може з часом знижуватися. A 2018 когорт дослідження з Данії виявили, що ризик перелому залишився підвищений принаймні через два роки після зупинки TZD, що дефіцит кістки не швидко реверсивний. Тому обмеження впливу TZD є ключовою профілактичною стратегією.

Діабети-розготовлені та медикаментозні взаємодії

Сама діабет вражає мікроархітектурою кісткової тканини через гіперглікемію, індуковані окислювальні навантаження і накопичення передових глікоаційних ендопродуктів (АГ). ЛІНКИ перехресні зв'язки, зниження жорсткості кісток і підвищення ламкості. Нейропатія і ретинопатія підвищують ризик падіння. Спостережні ліки, такі як петля діуретики, глюкокортикоїди, інгібітори протонового насоса, і вибіркові інгібітори сорбції серотоніну можуть додатково протистояти здоров'я кісткової тканини. Рецензія ретельної медикаментів є важливим перед початком TZD; особливу увагу слід придіватися лікарськими препаратами, які викликають ортостатичну гіпотизультативу або антиоксиданти.

Нормативно-правові акти та клінічні рекомендації

У 2011 році FDA обмежив розсіювання росиглітазону через серцево-судинні проблеми, але ризик перелому вже відзначався на етикетці. Піоглітазону було оновлено у 2016 році, щоб включити попередження про переломи кісток у жінок. Американська асоціація діабету (ADA) Стандарти догляду тепер рекомендують, що TZD використовують з обережністю у пацієнтів з високим ризиком для переломів, особливо післяменопаузальних жінок. Використання FRAX (Fracture Risk Assessment Tool) заохочується до ініціювання терапії (WHO FRAX[. Багато рекомендації тепер TcumZDform

Клінічні наслідки та управління

Оцінка за профілем

Перед тим як попередньо засихати TZD, клініки повинні оцінити ризик виникнення переломів, використовуючи перевірені інструменти, такі як FRAX. Для пацієнтів з основною ймовірністю 10‐річного остеопорозного перелому перевищивши 20% або з історією перелому крихкості, TZD слід уникати. Базова DXA рекомендується для післяменопаусалальних жінок, чоловіків ≥50 років, і будь-який з додатковими факторами ризику. Перевірте кальцію сироватки, 25‐гідроксивітамін D, а паратиреоїдний гормон для виявлення і корекції кістково-геалта перед інішою терапія.

Крім того, огляд історії про падлогу пацієнта. Ті, хто мав два або більше падає в минулому році, мають дуже високий ризик перелому і не повинні призначати TZD, якщо абсолютно необхідно і супроводжується агресивними псуванням. Електромиографія або нервові дослідження можуть бути гарантовані, якщо підозрюється периферична нейропатія.

Моніторинг під час терапії

Для пацієнтів вже на TZD, повторіть DXA кожні 1–2 роки. Вітамін D добавки (800–2,000 IU/day) і адекватний прийом кальцію (1,000–1,200 мг/добу від дієти або добавки) є важливим. Хоча речові маркери кісткового тракту не універсально рекомендують, вони можуть бути корисні в конкретних випадках, наприклад, якщо втрати BMD є швидким або якщо додається антиресорбційна терапія. Низький швидкісний CTX (ниж 100 нг/мл) може вказувати пригнічене кісткове утворення і допомогти направляти рішення про припинення TZD. Стратегії запобігання падіння - включаючи огляд медикаментів, щоб уникнути засування або гіпотензії, що вті, що впрогнозно-інтензують сили

Коли слід припинити або додати легені агенти

Якщо пацієнт розвивається перелом низької третини або показує суттєві втрати BMD (наприклад, >5% при тазі понад 1–2 років), припинити TZD і переходу на альтернативний препарат діабету. Для пацієнтів, які не можуть припинити (наприклад, через невиконання всіх інших агентів), розглядають антирезорптивний агент, такий як бісфосфонат (альендронат, піднята) або деносуаб. A 2015 випадкового дослідження показали, що алендронат 70 мг що перешкоджає TZD-асокієзацію стегна BMD, але не обмежується цими показниками, які можуть бути здоровими, які після перенесені окисфен

Профілактика падіння як Core Стратегія

Оскільки багато переломів TZD-асоційованих переломів, що виникають з осені, багатофункціональна програма осені-випровансування може істотно знизити ризик. Екран для ортостаттичної гіпотензії, бур'яну або уникнути ліків, які викликають запаморочення або заспокійливість, рекомендують вітамін D для поліпшення міцності м'язів, і призначають керовані програми вправ, які включають баланс і підвищення стійкості. Американська асоціація діабету (ADA) підкреслює нижню ризик скринінгу в складі комплексного догляду за діабетом () Стандарти медичної допомоги в діабеті). У 2019 році когорт досліджував, ніж у псих програмах не знизився, які псих, які падають, які психі, які психі, які психіцидами, які психі, які психі, які, які, які падають, які, які, які, які падають у психають, які, ніж у психіцидні програми, які, які, ніж у психіцидні програми, ніж у

Альтернативні діабети лікарські засоби з скелетною безпекою

Широкий масив глюкози-освітлювачів тепер доступний, що мають нейтральні або вигідні кісткові ефекти. Вибір альтернативи часто найпростіший спосіб уникнути ризику перелому TZD.

  • Metformin]: Перша терапія; багаторазові оглядові дослідження показують небезпечний ризик перелому і можливо, легкий захисний ефект від переломів стегна. Залишається на скинії управління цукровим діабетом.
  • Сульфанонімлуаес: Нейтрал на кістковому метаболізмі, але несуть ризики гіпоглікемії та збільшення маси, які можуть збільшити ризик падіння. Використовуйте з обережністю у дорослих.
  • SGLT2 інгібітори (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin): Початкові побоювання з CANVAS про ризик перелому з canagliflozin не були відреаговані у більших метааносисах. Суть твердження свідчать про загальні нейтральні або навіть вигідні ефекти на BMD, можливо, продемонстровані по зниженню ваги і поліпшеної фізичної функції. Використовуйте з обережністю у пацієнтів з розширеною хронічною хворобою нирок або високим ризиком перелому (PubMed огляд).
  • GLP‐1 агоністи рецептора рецептора (ліраглютід, семлютеїд, дулаглютид): Ці агенти сприяють зниженню ваги і можуть поліпшити маркери кісткового утворення. Дані ризику є змішаними, але значно реаксують. Вони є розумними кандидатами для заміни TZD, особливо у пацієнтів, які потребують зниження ваги.
  • DPP‐4 інгібітори (ситагліптин, саксагліптин, лілагліптин): Дослідження тварин дають можливість зменшити активність остеопласту, а дані людини не показують підвищений ризик перелому. Вони нейтральні альтернативи.
  • Insulin]: Екзогенний інсулін не має прямого негативного впливу на кістку, хоча гіпоглікемія може збільшити падіння. Залишається безпечним варіантом для пацієнтів, які потребують інтенсивного контролю глюкози і мають високий ризик перелому.

При переході з ТЗД, розглядайте індивідуальні фактори пацієнта: ті, з ожирінням можуть скористатися агоністи ГЛП‐1; ті з серцевою недостатністю або хронічною хворобою нирок можуть скористатися інгібіторами СГЛТ2; і ці непереносимості до інших агентів можуть використовувати інгібітори ДПП‐4 або сульфонілурес. У хворих з встановленим остеопорозу найкращі альтернативи метаформин, інгібітори ДПП‐4 або інсулін, оскільки вони мають найбільш засвоєні кісткові дані.

Практичні рекомендації для клінік

  1. Попередньо структуровано оцінку ризику виникнення переломів за допомогою факторів ризику FRAX та клінічного ризику перед початком TZD. Здійсніть виявлення ризику, що наповнюється медичним записом.
  2. Order baseline DXA для всіх жінок віком ≥50 і чоловіків віком ≥60, а для будь-якого пацієнта з додатковими факторами ризику (перелом, глюкокортикоїдним використанням, невеликою вагою тіла, історією сімейства переломів стегна).
  3. Limit TZD тривалість до найкоротшого періоду, необхідного для досягнення гліко-гемічних цілей. Аим протягом ≤12 місяців терапії при можливому, особливо у пацієнтів з підвищеною теризикою.
  4. Сучасні пацієнти] про підвищений ризик перелому. Заохочуйте їх до звіту про падіння, переломи та будь-які нові болі кісток. Забезпечте письмові навчальні матеріали.
  5. Монітор здоров'я кісток щорічно: повторити DXA якщо розвивається аномальні або якщо розвиваються інші фактори ризику; перевірити стан вітаміну D та кальцію; доповнити як необхідний.
  6. Приорітез психіки з рецептами вправ, реконциляція медикаментів та оцінка безпеки дому.
  7. Describe швидко], якщо відбувається перелом крихкості, або якщо BMD значно знижується. Переключення альтернативного агента з кращою безпекою скелета.
  8. Консультант фахівця (ендокринолог, фахівець з охорони здоров'я кісток) для пацієнтів з встановленим остеопорозу або тим, хто вимагає продовження терапії TZD з одночасним антирезорептивним лікуванням.
  9. Стай поточний] з засвідченнями. FDA продовжує оновлювати маркування для TZD (FDA TZD змін етикеток ]. Огляд Стандартів ADA догляд щорічно.

Розробка та впровадження технологій

Останні дослідження досліджуються, чи є певні аналоги TZD або вибіркові модифікатори PPAR, які можуть зберігати глікозначні переваги без токсичності кістки. Наприклад, благолітоз та інші часткові агоністи показали менш абсорбований ефект при профілактиці моделей. Клінічні дослідження необхідні для визначення, чи можуть ці агенти розводити метаболізму від скелетної шкоди. Крім того, дослідження ролі PPAR в остеоциті механозенінг може призвести до співінтерапій, які оберігають кістки, дозволяючи TZD використовувати. В той же час, безпечний підхід залишається використовувати TZD тільки у пацієнтів з низьким ризиком та моніторингом кісткового здоров'я.

Висновок

Гіпсолідиніонів залишаються фармакологічно вираженим класом, який може ефективно поліпшити чутливість до інсуліну і гліко-контроль у цукровому діабеті 2 типу. Однак добре налагоджена елевація ризику перелому - виводять від PPAR, що використовується пригніченим пригніченням кісткового утворення, підвищеної кісткової резорбації, прискорюється зниження BMD - вимагає ретельного відбору і систематичного моніторингу. Жінки (особливо післяменопаузаль), старші дорослі, а ті, з преексистуванням кісткових дефіцитів стикаються найвищої небезпеки. При багатих перевагах альтернативних ліків діабету тепер доступні -