Вступ

Системи зливної петлі, що застосовуються в системах з доставки інсуліну, часто називаються штучними панкреазами, об'єднують безперервні монітори глюкози (CGMs), інсулінові насоси та алгоритми управління для автоматизації доставки інсуліну в реальному часі. Ці системи показали суттєві поліпшення в глікомічному управлінні, зменшуючи час при гіперглікемії та гіпоглікемії при збільшенні часу в діапазоні для людей з діабетом 1 типу. Однак їх продуктивність сильно залежить від того, як швидко і передбачувано інсулінові дії після його завершення. Це де фармаконинетика - вивчення медикаментозного поглинання, розподілу, обміну речовин і виведення - це фармакон

Що таке фармакокінетика?

Фармакокінетика (ПК) описує, що організм до препарату з часом. Для інсуліну чотири основні процеси:

  • Абсорбція] – Ставка, при якій інсулін потрапляє в кровоплин з підшкірної тканини.
  • Дистрібутіон] – Поширення інсуліну по всьому тілу, що зв’язують з інсуліно рецептори на тканинах мішеней (м'ясний, жир, печінка).
  • Метаболізм] – Розбиття інсуліну, в першу чергу, за допомогою інсулінодеградуючих ферментів в печінці, нирках та периферичних тканинах.
  • Вихід] – Усулін і його метаболіти, переважно через нирки.

У контексті управління діабетом найбільш клінічно доречний аспект ПК є профілім часової дії — як швидко відбувається інсулін, коли він пікує, і як довго він триває. Для закритих петляційних систем, швидкий і відтворюваний часовий профіль є важливим, тому що алгоритм безперервно компutes insulin дози на основі останніх глкоза читання і прогнозує майбутні потреби. Будь-який лаг між підшкірною доставкою інсуліну і безглуздим зниженням глюкози може призвести до подолання несправностей або при збоях цілей глюкози.

Інсулін Фармакокінетики в закритих системах

Абсорбція

Підшкірна ін'єкційна або настій залишається стандартним маршрутом для доставки інсуліну в закритих системах петлі. Кісткові кінетики впливають на кілька змінних: інсуліноутворення, ін'єкційна ділянка, місцевий кровоплин, тканинна композиція, наявність ліпогіпертрофії (повітання ділянок жиру, що накопичуються від повторних ін'єкцій). Швидкий вплив інсуліну, таких як ліспро, апарт, і глюкозина призначені для поглинання швидко, з часом заглиблення близько 10-20 хвилин і пікової дії на 1–2 годин. Нові ультра-рапідні рецептури (наприклад, Фіяспів, ліуменід) використовують додаткові затримки

Швидкість засвоєння також залежить від обсягу доставленого інсуліну. Великі болуси для їжі можуть поглинати більш повільно, ніж невеликі корекційні дози. Неперервні субкутні інфузії інсуліну (CSII) через насос використовує постійний баланс, але загальний обсяг щодня помірний. Поспішні досягнення в мікродозуванні і концентровані токсини (U-200, U-300) ведуть дослідження для мінімізації обсягу і поліпшення консистенції поглинання.

Розподіл та дія

Після поглинання, інсулін входить до порталу та системних кровообігів. На відміну від ендогенних інсуліну, що засвідчили безпосередньо на портал вени, підшкірно вводять інсулін спочатку надходить в системний кровообіг, що веде до затримки та менш фізіологічного розподілу до печінки. Це "періферальна гіперінсулінемія" є відомим обмеженням, але закривні алгоритми петлі можуть частково компенсувати, скоригуючи час і кількість інсуліну доставки. Розподіл напівфера інсуліну є коротким—середо 4–6 хвилин - це бензоболезувально-прийнятим шляхом.

Метаболізм і екскреція

Інсулін є переважно метаболізованим в печінці (близько 50–60%) і нирок (30–40%), з рештою пошкодженого пошкодження у периферичних тканинах. Швидкість метаболізму впливає на кровоплин, функція нирок і наявність інсулінонебезпечних антитіл. У хворих з хронічною хворобою нирок знижується інсуліноутворення, що призводить до тривалого дії і підвищеного ризику гіпоглікемії. Закриті петляційні системи повинні враховувати для таких варіацій; деякі алгоритми включають в себе індивідуальні параметри (наприклад, загальна добова доза, вага тіла, функція нирок) для регулювання прогнозування моделі. Виключення непристойних функцій нирок можна зменшити через мінімальне зниження половинки крові, але це може знизити половинку крові.

Основні інсулінні формули для закритих систем

Швидкий аналіз

Основні види замкненої терапії інсуліну є швидкоактивними аналогами: інсулінолипро (Гумалог), інсуліноусадка (НовоЛог), а інсуліноглізин (Апідра). Всі три мають аналогічні профілі PK/PD: насето 10–20 хв, пік 1–2 ч, тривалість 3–5 ч. Вони підходять для більшості систем, але існують тонкі відмінності. Наприклад, глюкотин підвищується, особливо всмоктується ліплін, але варіабельність висока. Більш останні рецепти, як Fiaspiaspiaspia (faster містить aspart) і Lyumjev (ultra-rapid ліплін) були

Концентровані Ізоліни

Інсулін U-200 (Humalog 200) і U-300 (Toujeo, Basaglar) використовуються в першу чергу для базальної терапії в ін'єкційах, але в системах закритих циклічних систем накачування, U-100 залишається стандартним, оскільки насоси калібруються для цієї концентрації. Однак концентровані ізольовані речовини можуть зменшити частоту настій при високих обсягах доставлення. Нові досліджувані рецептури спрямовані на поєднання ультра-рапідної дії з тривалою стабільністю для розширених зносних резервуарів.

Порівняння оленів, Піка і Тривалість

Стандартний швидкий аналог займає близько 10-20 хв, щоб показати ефект глюкози, піки на 60–90 хв, і повертає в базову лінію по 4–5 ч. Ультрарапірні рецептури показують ефект глюкози в межах 4–8 хв, пік на 40–60 хв, і мають трохи коротшу тривалість (3,5–4 ч). Ця тривалість коротше може бути перевагою в закритих системах петлі, оскільки він знижує ризик «задуття» при багаторазових корекційних болях. Однак, більш швидка пік також вимагає алгоритму бути більш відповідальним, оскільки глукозний нандр зустрічається раніше. У таблиці нижче профілю розглянуті основні значення:

  • Регул інсулін (U-100): onset 30–60 хв, пік 2–4 ч, тривалість 6–8 ч
  • Lispro/Aspart/Glulisine: onset 10–20 хв, пік 1–2 ч, тривалість 3–5 ч
  • Фіас (Faster Aspart): onset 4–8 хв, пік 45–75 хв, тривалість 3–4 ч
  • Lyumjev (Ultra-Rapid Lispro): onset 4–8 хв, пік 40–60 хв, тривалість 3–4 ч

Ці значення є середніми; індивідуальна мінливість є суттєвим за рахунок чинників, описаних нижче.

Фактори впливу інсуліну фармакокінетики

Ін'єкційний сайт

Швидкість заспокоєння варіюється в місці введення: черевна порожнина забезпечує найшвидше і найбільш послідовне поглинання, з подальшими обіймами, стегнами і алетаками. Для користувачів насоса набір настій зазвичай поміщається в область живота або стегна. Обертання сайтів є критичним для запобігання ліпогіпертрофії, яка може затримати і непередбачувано змінити поглинання. Клінічні інструкції рекомендують використовувати черев для запобіжників до їжі, щоб максимально збільшити швидкість; закриті петлю системи, які дозволяють користувачеві обраного запису сайту може підвищити алгоритм виконання.

Фізична активність

Вправа збільшує потік крові в ін'єкційну область, прискорення поглинання і підвищення чутливості інсуліну. У закритих системах петлі це може призвести до невідповідності, якщо алгоритм не піддається обліковому запису на майбутній діяльності. Багато систем тепер включають "зразковий режим", який підвищує цільову глюкозу і зменшує надходження інсуліну. Розуміння зміни ПК при здійсненні допомагає рефінувати ці режими. Ризик полягає в тому, що швидше поглинання поєднується з підвищеною герметизації глюкози під час вправ може викликати швидке гіпоглікемія, якщо не очікувалося.

МК-М

Вимірювання високо в жирових і білкових повільних порожнечих газів, затримка вершини глюкози. Однак, Профіль поглинання інсуліну залишається незмінним. Цей диссоциацій може викликати ранньої гіпоглікемії, якщо болус дається занадто швидко або пізно гіперглікемія, якщо поглинання їжі перевищує інсулінову дію. Розширені алгоритми закритих циклів використовують прийомні оголошення і, в деяких випадках оцінка складу їжі для зміни доставки інсуліну. Розроблено фармакокінетичні моделі, які включають в себе газорозпушування.

Успеноваційно-концентраційна діяльність

Як зауважити, відмінності рецептури. Поза пороговим проти ультра-рапіром, наявність ексипіентів (наприклад, нікотинамід, трепростинил) безпосередньо чергує кінетику поглинання. Концентрація інсуліну також впливає на КК: більш високі концентрації (U-200, U-300) мають повільне поглинання на одиницю об'єму через знижене співвідношення поверхні до об'єму при заставі в тканині. Саме тому концентровані інсуліни використовуються для базування, не болуса, доставки. У закритих петляційних насосах U-100 залишаються стандартними, але дослідження в U-200 для насосів триває.

Місцевий потік крові і температури

Фактори, які підвищують локальний потік крові, масаж, запалення — прискорення поглинання. Холодне, судинозвуження або шрам тканин сповільнюють його. Гарячий душ або сауна коротко після болуса може викликати швидку гіпоглікемію. Деякі закриті петля системи досліджують датчики температури на місці настій, як вхід до алгоритму регулювання.

Товщина шкіри та індекс маси тіла

Підшкірна глибина тканини змінюється. У худих осіб інсулін може бути введена в внутрішньом'язову тканину, яка поглинає швидше і непередбачувано. У ожиріння товсту жирову тканину може повільне поглинання. У дітей-силодіоди мають різну товщину шкіри, впливаючи на ПД. Закриті петляційні системи, призначені для дітей, повинні враховуватися швидше поглинання і більш високу чутливість.

Інтеграція фармакокінетики в закриті алгоритми Лоп

Модель предиктного контролю проти пропортативно-редагованого

Дво основних стратегій керування використовуються в закритих петляційних системах. Пропортативні-інтегральні-доменеві (PID) алгоритми регулювання надбавки інсуліну на основі поточної помилки глюкози, мулятивної помилки і швидкості зміни. PID простий, але не явно не включає в себе модель PK. Модель передбачуваного контролю (MPC) використовує динамічну модель взаємодії глюкози-інсуліну, що посилається на складову модель PK / PD - прогнозування майбутніх рівнів глюкози і оптимізації інсуліну, що робить процес на основі пропорції і обмежень, і може включати в себе такі параметри чутливості, як Tanconate 7M80

Моделювання вузьких дій

Для побудови точної моделі PK необхідно параметрувати криву дії інсуліну. Загальні підходи використовують двокомпонентну модель (супутні депо і плазма) або однокомпартаментну модель з постійним коефіцієнтом поглинання (ка) і постійною швидкістю виведення (ке). Час піку і тривалість оцінюється від клінічних даних. Однак ці параметри змінюються індивідуальними і з часом. Для підвищення надійності, адаптивні алгоритми безперервно оцінюють чутливість інсуліну і параметри PK з історичних даних глюкози. Наприклад, якщо алгоритм виявить, що глюкоза швидше, ніж прогнозується після корекції, він може запліднити більш швидке поглинання і регулювати майбутні досягнення.

Облік внутрішньо-дивідомної мінливості

Навіть в межах тієї ж людини інсулін PK може змінювати день-на добу через сайт ін'єкцій, активність, харчування та гормональні цикли (наприклад, менструація). Закриті петляційні системи, які працюють на 24/7, можуть повільно адаптуватися, але різкі зміни (наприклад, починаючи з нового інфузійного набору на іншому місці) вимагають алгоритму повторного розмежування. Деякі системи підкажуть користувача ввести зміни сайту або рівні активності. Додаткові дослідження досліджуються за допомогою даних CGM для виявлення змін частоти інсулін поглинання і викликати рекальбітацію.

Виклики та перспективи

Підшкірна деле і Sensing Lag

Навіть з ультра-рапірними ізолінами, є ще ~10–15 хв лаг між підшкірною доставкою інсуліну і піковим зниженням глюкози. Крім того, Датчики CGM вимірюють міжституційне глюкозу, яке відстає глюкозу крові на 5–10 хв. Комбіновані, лаг може викликати коливання. Майбутні розробки включають внутрішньоперизональну надбавку інсуліну, яка імітує порталну фізіологію і усуває підшкірну варіабельність поглинання. Ранні дослідження показують швидше насеті і більш фізіологічну гепатотичну інсулінізацію, але це вимагає імплантованих пристроїв і в даний час інвазивний.

Двохххронні системи

Додавання глюкону до замкненої петлю системи (бі-гормонально) може протидіяти інсуліну передозування і захистити від гіпоглікемії. Глюкагон має власну PK: швидке насадку (1–2 хв) і коротку тривалість (~15–30 хв). Інтеграція як гормонів PK профілів в єдиний MPC є складним, але перспективним. Дослідження показують, що бі-гормональні системи досягають >90% часу в діапазоні з кількома гіпоглікемічними подіями, але вони вимагають подвійний насоси і часті реконституції глюкону.

Персоналізований фармакокінетики

Немає двох пацієнтів ідентичних PK. Вік, секс, етнічність, генетика і коморбідності, які впливають на очищення інсуліну і чутливість. Машинне навчання застосовується до CGM і історії насосів для створення персоналізованих моделей PK, які оновлення в режимі реального часу. Наприклад, рецидивні нейромережі можуть прогнозувати глюкозу з високою точністю, використовуючи тільки минулі інсуліни і глюкози дані, непристойно навчаючи індивідуальне PK / PD. Ці "чорно-бокс" моделі можуть перетворювати традиційні моделі відсіку, але важче інтерпретувати.

Ультра-Fast і стабільні формули

Дослідження розвиваються ізолядинами з часом накладання 1–2 хв і тривалістю 1–2 годин, істотно змиваючи природну обрізку цулінової секреції. Занурено інсулін (наприклад, Амресса) має ще більш швидкий насадок (3–4 хв) але змінне поглинання і потенційні легеневі побічні ефекти. Комбінація інгаляційної інсуліну для болонів з підшкірним базальним бесальним може створити повністю закриту петлю без оголошення їжі. Однак регулюючі та практичні виклики залишаються.

Висновок

Фармакокінетика лежить в самому серці закритої петлі доставки інсуліну. Кожен елемент — від вибору інсуліноутворення до дизайну алгоритмів контролю — залежить від розуміння, як всмоктується інсулін, розподіляється, метаболізується і очищена. Як ультрарапірні ізольовані речовини стають більш широко прийнятими і алгоритмами стають більш адаптивними, закритими петлями системи продовжать покращувати результати глюкози і зменшити навантаження пацієнта. Продовжені дослідження в персоналізовані моделі PK, двогормонові підходи, а нові маршрути доставки обіцяє наблизити до повністю автоматизованих підшлункової залози. Для клінік і інженерів, це глибоке заохочення, що робить цікавлення

Попередня база даних: