Фибропласт фактор росту 21 (FGF21) є метаболічним гормоном з потужними ефектами на енергетичний баланс, глюкози гомеостаз і ліпідний обмін. Виявлено на початку 2000-х, ФГ21 в першу чергу виділяють печінку, хоча він також виражений в жировій тканині, підшлункової залози і скелетних м'язах. На відміну від багатьох факторів росту фібробластів, які діють локально, як паракринні сигнали, FGF21 функції як ендокринний фактор, що подорожує через кровоплин для регулювання метаболічних реакцій в далеких тканинах. Його унікальна здатність мімічних аспектах стегнозування 2

Розуміння FGF21: Структура, рецептори та виробництво

FGF21 є 181‐amino кислотний білок, що входить до складу фібробластного фактора росту (FGF) сімейства, що включає 22 членів у людини. Які комплекти FGF21 крім його нестачі домена гепарінування, що дозволяє його втекти запроваджування в екстраклітинної матриці і діяти системно. FGF21 сигнали через рецепторний комплекс, який включає в себе звичайний FGF рецептор (FGFR1c, FGFR2c, або FGFR3c) і кооперецептора оклотго (KLB). Вираз людини є великим обмеженням метаболічної специфічної тканини, як печінкова тканина, так і тканина фліпоси, що містяться тканина, що містяться, що містяться, що містяться, що містяться, що містяться, що містяться, тканини, що мають печінку, тканини, тканини, тканини, тканини, тканини, тканини, тканини, що містять печінку, що містяться, тканини, тканини, що містять печінку, тканини, тканини, тканини, що містяться, що містяться, тканини, тканини, що містяться в

Стійкість до метаболізму FGF21, як динамічний рецептор, що використовується для швидкого закріплення, голодування, або у відповідь на дієтичні проблеми, такі як дієта високої ‐fat. Цей регулятор приводиться до перерахунку фактора, оксімейний проліфератор, що є модулювати FGF21, що призводить до просування FGF21. Крім того, інші ядерні рецептори, включаючи PPARγ і ретиноїд X рецептор, можуть модулювати FGF21 експресія в жировій тканині. При нормальних умовах, циркуляційний рівень FGF21, що обертається харчовим станом:

За межами печінки FGF21 також виробляється в білій і коричневій жировій тканині, підшлункової залози і скелетних м'язах. У ожиріння і цукровому діабеті 2 типу циркулює концентрація FGF21 часто є двома до трьохдесяти вище, ніж в худих, здорових осіб. Цей рівень думав, що представляє компенсаційну відповідь на метаболічний стрес, але також сигнали розвитку FGF21 опору - стан, в якому ці тканини стають менш чутливими до гормону. Розуміння балансу між FGF21 виробництво і ефективність сигналізації є критичним для розробки ефективних терапевтичних засобів.

FGF21 і енергетика гомеостазу: наслідки на енергоспоживання і ліпідний метаболізм

Ієротинна система, що дозволяє використовувати ідентифікацію, що дозволяє використовувати ідентифікацію, що дозволяє використовувати його для збільшення витрат енергії. У моделях тварин, адміністрація ФГ21 призводить до значного підвищення споживання кисню та виробництва тепла, ефект, що проявляється в першу чергу шляхом буріння білої жирової тканини. Коричневування відноситься до трансформації енергоносіїв білого анітропоцитів в бежеві або бритні асоціоцити, які експрес-розмислення білків 1 (UCP1). UCP1 дозволяє імітрентрії розсіювати протон градієнт як тепло, а не випускати нервові витрати. FGF21 стимулює коричневі тарентаційноцита

FGF21 також сприяє жирової окислення кислоти в печінці і жирової тканини. Під час стебла, підвищеної FGF21 сигнали печінку для збільшення окислення жирних кислот, отриманих від ліполізу жирової тканини. Цей процес генерує кетоні тіла (ацетоацетат і оксидбутират), які служать альтернативними джерелами палива для мозку та інших тканин. У слухових тварин FGF21 лікування знижує гепатотичний стеатоз і знижує циркуляційні тригліцериди, частково, збільшуючи вираз генів, що беруть участь у жировій кислоті окислення (наприклад, зниження жиру ACPT1

Крім того, FGF21 впливає на ліпідний трафік шляхом підвищення очищення дуже низьких ліпопротеїнів (VLDL) і зниження синтезу холестерину. Дослідження людини з аналогами FGF21 мають послідовно продемонстровані скорочення в тригліцеридів і холестерину LDL, разом з збільшенням холестерину HDL. Поєднання підвищених витрат енергії, посилене окислення жиру, і поліпшення ліпідного профілю позиції FGF21 як потужний агент для боротьби з ожиріння, що пов'язаний дисліпідемією.

Роль ФГ21 в центральній нервовій системі

FGF21 може перехрестити кровотворний бар'єр і діяти безпосередньо на мозку, зокрема гіпоталамус і дайджеринні ділянки, що беруть участь в енергетичному балансі. Центральне управління FGF21 пригнічує апетит і підвищує витрати енергії. Зрозуміло, однак, введення периферичної FGF21 часто не веде до позначеної анорексії у людини; замість того, первинний ефект на енергетичний баланс, як виявиться підвищеним термогенезом, а не зниженим калорійним споживанням. Тим не менш, FGF21 сигналізація в мозку сприяє регуляції циркадіанімних ритмів, стресових відповідей, і дієтологічних переваг. Наприклад, FGF21 може зменшити цей спирт

Парадокс резисторації ФГ21 в ожирі

Хоча рівні FGF21 піднімаються в ожиріння, очікувані переваги метаболізму часто розмиті. Це явище, відомий як FGF21 опір, дзеркал добре встановлена інсулінорезистентність, що спостерігається в цукровому діабеті 2 типу. У стійких станах ці тканини, такі як біла жирова тканина і печінка не відповідає адекватно FGF21, незважаючи на високі циркуляційні концентрації. Точні механізми, що лежать в основі FGF21, є складним і багатофакторним, за участю рецептора, порушення коопераційності, і внутрішньоклітинні дефекти сигналізації.

Молекулярні механізми стійкості

Один з основних агентів є скороченням каліго експресії каліптного в жировій тканині. çlotho є зобов'язаним співрецептором для ФГ21; без нього ФГ21 не може ефективно зв'язати ФГФР. У об'єктивних мишей і людини, луцьких МРНК і білків знижені в підшкірній і в'язкій жировій тканині, обмежуючи сигналізацію ФГ21. Крім того, хронічний вплив високих рівнів ФГФ21 може сприяти внутрішнєалізації і деградації рецепторного комплексу ФГБ21. Є також доказ порушення сигналу СТУ3

Інфламування є ще одним ключовим гравцем в FGF21 опору. Ожиріння характеризується станом хронічного низько-градене запалення, з підвищеним фактором некрозу пухлини α (TNF‐α), інтерлейкіном‐6 (IL‐6), а також іншими запальними цитокіни. Ці цитокіни можуть заважати на FGF21 сигнальні шляхи, зокрема, активуючи c‐Jun N‐terminal kinase (JNK) і IκB kinase (IKK), які погіршують інсулін і FGF21 Крім того, ендоплазмове ожиріння

Наявність FGF21 опору має важливі наслідки для терапії. Просто підняти рівні FGF21 додатково з добавками або генотерапія може бути неефективним, якщо цілі тканини нечутливі. Це призвело до розвитку FGF21 аналогів і варіантів, які підвищили потенцію, більш тривалий період життя і можливість обходити механізми опору. Деякі інженеровані варіанти показали ефективність навіть в моделях встановленої опори, можливо, тому що вони зв'язуються з більш широкий спектр FGFR підтипів або взаємодія з люцеролотго з більш високою affinity.

FGF21 і глюкози Метаболізм: наслідки для діабету

ФГ21 надає глибокі ефекти на гомеостазу глюкози, що робить його перспективним для діабету терапія. Гормон покращує чутливість до інсуліну, стимулює підвищення глюкози в клітинних тканинах, пригнічує вироблення гепатотичного глюкози. Ці дії просвітлюються через координовану сигналізацію в печінці, жирової тканини та підшлункової залози.

Вплив на живильний

У печінці FGF21 пригнічує глюкозогенез шляхом зменшення експресії ключових ферментів, таких як фосфоренолпірувата карбоксикінази (PEPCK) і глюкози‐6‐фосфатаза (G6Pase). Цей ефект частково медіається активацією шляхової доріжки ERK1/2 і зниженням потоку при гальмуванні транскриптової активності CREB і FoxO1. FGF21 також сприяє синтезу глікогенів, допомагаючи зберігати глюкозу як запас. Разом ці дії знижує кровоносний глюкози і сприяє швидкому зниженню глюкози. У тваринних моделях нормального ожиріння FGF21

Крім того, FGF21 знижує гепатотичний стеатоз, який часто пов'язаний з інсулінорезистентністю і нетерпічною жировою хворобою печінки (NAFLD). Збільшуючи жирову кислоту окислення і зменшення де блюво-ліогенезу, FGF21 полегшує накопичення жиру печінки - первинний драйвер гепатотичної інсулінорезистентності. Клінічні випробування з аналогами FGF21 показали значне скорочення вмісту печінки і поліпшення в біомаркерів печінки, таких як анінотрансфераза (ALT) і асоціативна амінотрансфераза (AST). Цей подвійний переваги - зниження жирової кислоти 2F2F

Вплив на тканину Adipose

ФГФ21 стимулює надходження глюкози в жировій тканині шляхом переїзду типу глюкози 4 (GLUT4) до клітинної мембрани. Цей ефект є незалежно від інсуліну, що робить ФГ21 особливо цінним у станах важкої інсулінорезистентності. У білій жировій тканині ФГ21 також пригнічує ліполіз при деяких умовах, зменшуючи циркуляцію вільних жирних кислот, які інакше погіршують інсулінорезистентність (я феномен відомий як ліпотоксичність). При цьому ФГФ21 сприяє розширенню метаболічно здорової жирової тканини, що може допомогти захопити ліпідів від печінки і бежевого палива.

Вплив на панкреу

FGF21 рецептори і фероклото виражаються на клітинах панкреатичних клітин, включаючи α і β клітин. У дослідженнях тварин FGF21 захищає кальцини від апоптозу, індукованої глюколіпотоксичністю, окислювальним стресом, а ендоплазматичним ретикулюм стресу. Він також стимулює інсуліну секретацію при умовах гіперглікемії, хоча ефект помірний порівняно з інкрементними гормонами. Важливо, FGF21 пригнічує секрецію глюкози, що може сприяти поліпшенню толерантності глюкози. Таким чином, FGF21 має подвійний дію на клітину

Лікувальний розвиток: FGF21 Аналогів в клінічних дослідженнях

З огляду на широкі переваги метаболізму, кілька аналогів FGF21 були розроблені і протестовані в клінічних дослідженнях людини. Ці аналоги призначені для поліпшення фармакокінетики - рідних FGF21 має коротке половину життя близько 1 -2 годин, і для підвищення потенції. Більшість аналогів включають модифікації, такі як горілка, fusion до антиbody Fc домен, або амінокислотні застигнення, щоб зменшити протеолізу або поліпшити зв'язування рецептора.

Пегбелфермін (BMS‐986036)

Пегбелфермін є кіліфікованим рекомбінантом людини FGF21 аналог розроблений Бристоль-Мірс Секббббб. У фазі 2 випробування для неалкогольного стеатогепатит (NASH) і цукрового діабету 2 типу, кілбензин значно знижується вміст печінки, покращили маркери фіброзу, і знижені HbA1c і застібка глюкози. Пацієнти також досвідчені втрати ваги і поліпшення в ліпідних профіліх. Однак деякі випробування відзначили шлунково-кишкові побічні ефекти, включаючи нудоту і діарея, і препарат не завжди задовольняв первинні точки для фіброзної терапії, але результат кіловерблюво-могломера Hbfbted H

Ефруктимін (AKR‐001, раніше AMG 876)

Ефрукфермін є білком Fc‐FGF21, розроблений Aero Therapeutics. У фазі 2b тести для NASH (наприклад, дослідження HARMONY), efruxifermin досягається значними показниками резолюції NASH без гіршування фіброзу, а також поліпшений жир печінки, HbA1c і вага тіла. Після того, як микли дози були добре переносять, з м'яким помірним шлунково-кишковим ефектом. Akero тепер йде з фази 3 випробування. Цей успіх говорить, що аналоги FGF21 можуть стати кутовим стразом NASH і діабетом.

Інші Аналоги розвитку

Кілька інших FGF21‐на основі терапії є на більш ранні стадії. LL‐F22] (long‐acting FGF21) від LG Chem показав обіцянку в моделях тварин. NNC0194‐0499] є довгостроковим фактором FGF21 з Novo Nordisk, який був протестований в ожиріння і тип 2 діабет; результати показали втрата ваги і поліпшення глюкози. Унікальний підхід є розробка молекул біспецифічних, які активують як FGF21 і GLP‐1 рецептори, спрямовані на комбіновані метаболічні переваги. Ці наступні агенти можуть запропонувати більш широкий потенціал

Виклики та перспективи

Незважаючи на обіцянку ФГ21-на основі терапевтичних захворювань, залишаються кілька викликів. По-перше, ФГФ21 опір в ожиріннях - чи можна через зниження експресії локто, хронічного запалення або рецептора десенсибілізації - обмежити ефективність екзогенних аналогів ФГ21 у найбільш метаболічно збуджені пацієнтів. Деякі дослідження свідчать, що аналоги ФГФ21 можуть подолати стійкість шляхом їх стійкої активації рецептора і більшої потенції, але довгострокова довговічність реагування потрібно підтвердити.

Наслідки, які зазвичай м'які, але можуть вплинути на відповідність. Крім того, FGF21 може викликати зменшення щільності кісткової тканини в преклінічних моделях, хоча цей ефект не був чітко виражений в людських випробуваннях на сьогоднішній день. До широкого застосування до поширеного використання необхідно довготермінові дані про стан серцево-судинних результатів та здоров'я кісток.

Дозування та адміністрування також запобігає викликам. Більшість аналогів FGF21 вимагають щотижневих підшкірних ін'єкцій, які можуть бути менш привабливими для пацієнтів, порівняно з пероральними препаратами. Розробка більш довший-активних версій або оральних рецептур (наприклад, з використанням пептидів з підвищеною стабільністю або нано-кар'єрами) може поліпшити зручність і прихильність.

Майбутні напрямки включають дослідження комбінації терапевтичних процедур. З огляду на додаткові механізми FGF21 до агоністів рецептора GLP‐1, агоністи GIP та тизолідинідинації, коопераційна може виробляти синергетичну дію на втрату ваги та гліко-контроль. Дослідні дослідження в гризунів показали, що поєднання аналогів FGF21 з агоністами GLP‐1 призводить до більшої втрати ваги та кращої толерантності глюкози, ніж будь-який агент. Людські випробування таких комбінацій є дуже очікуваними.

Додатково, розуміння tissue‐specific регуляція сигналізації FGF21 може дозволити більш цільовим терапіям. Наприклад, посилення дії FGF21 в мозку без впливу периферичних тканин може зменшити апетит без втрати кісткової маси. Аналогічно, розробка з'ясованих агоністів, які переважно активують певні FGFR субтипи можуть відокремлювати корисні метаболічні ефекти від небажаних побічних ефектів.

Нарешті, роль ФГ21 в інших захворюваннях — так як серцево-судинна хвороба, хронічна хвороба нирок і нетерпічні жирові захворювання печінки — активно досліджена. Антиоптитичні та антиаптотичні властивості гормонів можуть продовжити свою утиліту за межі метаболічних порушень. На найближчі роки, ймовірно, буде бачити хвилю клінічних даних, які з’ясують повний потенціал і обмеження терапевтичної терапії ФГФ21.

Висновок

Фібробласт фактор росту 21 є критичним метаболічним гормоном, який інтегрує енергетичний баланс, готелем гомеостаз глюкози, ліпідний обмін. Його дії в печінці, жирової тканини, підшлункової залози і мозку роблять його унікальний потужний регулятор цілого обміну речовин. У ожиріння і тип 2 діабету FGF21 стійкість позбавляє від проблеми, але інженерні аналоги показали вражаючу здатність зменшити жировий жир, поліпшити інсулін чутливість і сприяти втрати ваги в клінічних випробуваннях. Хоча перешкоди, такі як шлунково-кишковий побічні ефекти і довгострокова безпека залишаються, терапевтичний трубопровод є надійним, з кількома агентами, які сприяють охоронному розвитку, може бути молекулярну стійкість до центрального здоров'я, що може бути досягнуто-мовірно-мовірно-молекулярно-мо-мо-молекулярно-молекулярно-судинні розлади.