Розуміння типу 1 діабет

Тип 1 діабет (T1D) є хронічним аутоімунним станом, в якому імунна система помилково атакує і знищує інсуліногенеруючі бета-клітини, розташовані в підшлункової залози Лангханів. Це руйнування призводить до абсолютного дефіциту інсуліну, гормону, необхідний для регулювання рівня глюкози крові. Без достатньої інсуліну, глюкоза накопичується в кровоплині, викликає гіперглікемію, яка може пошкодити органи і тканини з часом. T1D зазвичай представляє в дитинстві або підлітковому віці, але його можна діагностувати в будь-якому віці, включаючи дорослість (разом називається латексним ау, пов'яза, що 2Да, що пов'язані з дорослим або ЛДа, або ЛДа, як правило, що, що, що, що, що, що призводить до 2Да, що, що, що призводить до здоров'язані з діабет, що, в Китаї, як правило, що, в діабету, що, що, що, є, є, що, що, що, що, що, в Китаї, в Китаї, є, є, в організмі, в організмі

Генетична складова діабету типу 1

Генетика відіграє фундаментальну роль у визначенні ризику розвитку індивідуального T1D. Хоча шаблон спадкування не простий Мендельян, численні дослідження — включаючи сімейні дослідження, дворазові дослідження та геноміки асоціації (GWAS)—зазначають, що генетичні фактори обліковуються на значну частину схильності до хвороб. Наступні точки підбирають основні генетичні внески до ризику T1D.

  • Сімейний Історія та спадковість: Ризик життя Т1Д у загальному населенні становить приблизно 0,4%. Однак, маючи перший погляд відносно з Т1Д, що значно ризик: близько 6% для дробів, 3–4% для занурення постраждалого батька, і 2–3% для занурення постраждалої матері. Монозиготичні близнюки показують конкордестанцію 30–50%, порівняно з грубо 6–10% для пікіотичних близнюків, що закріплюють сильний спадковий компонент.
  • HLA Регіон – майор Генетичний визначник: Найголовніший генетичний локус, пов'язаний з T1D, є основним складом його сумісності (MHC) на хромосомі 6p21, відомий у людини як антиген лейкоциту людини (HLA) області. Деякі HLA клас II алелеса – особливо DR3-DQ2 і DR4-DQ8—confer найвищий ризик. Приблизно 90% дітей з T1D виконують один або обидва ці носотипи тут не виділяються такі захисні елементи DB1 *
  • Полігенна архітектура: За межами регіону HLA було виявлено понад 60 не-HLA локусів, які модулюють ризик T1D. До них відносяться гени, залучені до імунного регулювання, експресії інсуліну, а також активація T-клітину. Приклади включають ген інсуліну (INS) змінний номер тандем повторення (VNTR), що впливає на експресію інсуліну у тимусі; PTPN22, залучений до сигналу T-клітинного рецептора; CTLA4, молекулу співхідності; IL2RA (CD25), альфа-ланцюжок IL-2-перемінанту.

Основні генетичні фактори в деталь

  • HLA Class II Genes: Основні типи ризику DRB1*03:01-DQA1*05:01-DQB1*02:01 (DR3) і DRB1*04:01-DQA1*03:01-DQB1*03:02 (DR4). Ці глопи в результаті експресії молекул HLA, які ефективно присутні бета-клітинні аутоантигени (наприклад, інсулін, GAD65, IA-2, і ZnT8) до CD4+ T, ініціація аутоімунних каунтів.
  • Insulin Gene (INS): змінний номер тандем повторення (VNTR) гена інсуліну впливає на рівень інсуліновидної експресії у тимусі. Клас I VNTR алелес (коротко повторює) призводять до зниження тимічного інсуліну виразу, зменшення центральної толерантності та дозволяє інсуліно-реактивних клітин T для виявлення несправностей. Цей зв'язки підвищило ризик T1D.
  • Other Susceptibility Genes: PTPN22 (rs2476601) кодує тирозинну фосфатазу, яка знизила активацію T-клітини; варіант ризику розширює цей контроль. CTLA4 поліморфізми (наприклад, rs3087243) впливають на експресію CTLA-4, молекулу імунної контрольної точки. IL2RA (rs12251307) змінює баланс між нормативними клітинами T (Tregs) і регулювальними клітинами TD. Додаткові гени, такі як IFIH1 (включені в вірусних ACH2criptions

Вплив навколишнього середовища на діабет 1 типу

Генетична сприйнятливість, поодинці, не достатньо викликати T1D; екологічні фактори є важливими спрацьовуваннями, які ініціюють або прискорюють процес автоімунного процесу. Швидкий підйом у T1D захворюванні протягом останніх кількох десятиліть, особливо в країнах Західної, точки сильно змінюють екологічні впливи. Крім того, вікова тенденція зміщена молодшою, припускаючи, що тригери відбуваються раніше в житті. Дослідники виявили кілька факторів зовнішнього середовища, хоча точні внески і взаємодії залишаються активними напрямами дослідження.

Віральні інфекції

Епідеміологічні та лабораторні докази підтримує роль вірусних інфекцій — зокрема ентеровірусів, таких як коксацетивірус B—в розробці T1D. Віральна інфекція може викликати аутоімунність через кілька механізмів: молекулярну міграцію (вірусні білки, що нагадують антигени бета-клітини), активацію витримувача (інфламування, що сприяє самоантигену презентації), або прямі пошкодження бета-клітин. Дослідження DAISY та TED цитотипів показали, що ентерологічні інфекції, виявлені в табурі або сироватка, асоціюються з підвищеним ризиком, також аутоантиті у генетично-гі-гі-гі-гіптивірусах, включаючи інші віруси, включаючи інші віруси, включаючи інші віруси, включаючи віруси, включаючи неврти, включаючи віруси, що неврти, включаючи інші віруси, що невро-Баратри, що , що , що дери, включаючи дери, що дери, що дери, що дератривалі, що дерматологічні

Дієтичні чинники

Важко отримати вітаміни DLT, які отримують значне значення, як потенційні модифікатори T1D ризику. Сприятливий вплив молока корова] — зокрема, введення до 3–4 місяців віку—з’являються до підвищеного ризику в деяких дослідженнях, можливо, через бета-кейну пептиди, які перенесли з антигенами бета-клітину. Аналогічно ], по-перше, введення глютену (зменше 4 місяців або після 6 місяців) може впливати на дозрівання.

Вітамін D Дефіцит

Низький рівень вітаміну D при вагітності і ранньому житті були послідовно пов'язані з більш високими ризиками T1D. Вітамін діє на імунітет через рецептор вітаміну D (VDR) виражений на антиген-презентуючих клітинах і клітинах T. Поліморфізми в гені VDR також були пов'язані з чутливістю T1D. Вплив сонячного світла, дієтичне споживання і доповнення всіх впливу вітаміну D; географічна варіація в T1D захворювается по-іншому з впливом УФБ.

Географічне розташування та сезонність

Захворюваність T1D значно відрізняється географічною областю. Фінляндія має найвищу швидкість у світі (~65 нових випадків на 100,000 kids/year), тоді як Китай та Венесуела мають дуже низькі показники (<1 на 100,000). Цей північно-сучасний градієнт, ймовірно, відображає поєднання генетичної естради, синтезу вітаміну D та інфекційних захворювань. Сезонність народження та діагностики — з підвищеною точкою T1D восени та взимку — також підтримує роль для вірусних інфекцій та рівнів вітаміну D як тригери.

Гут мікробіом

Мікробіом людини відіграє вирішальну роль у розвитку імунітету та регуляції. Кілька досліджень спостерігали відмінності в складі та різноманітності мікробіоти кишечника між дітьми, які прогресують T1D та тими, хто залишатися здоровими. Виготовлений різноманітність] та небалансоване співвідношення Фізіматичних маток до бактериоїдів були відзначені до сероконверсії. Специфікація бактеріальних штамів, таких як Bifidobacterium, Lactobacillus може]

Стрес та інші чинники

Психологічний стрес, як пренатально і під час дитинства, запропоновано як потенційний спровокувач через дисрегуляція гіпоталаміко-гіпофіз-натрієвої осі і змінена імунна функція. Однак епідеміологічні докази залишаються змішаними. Інші фактори, що свідчать про роль Очищення продуктів і гігієни (гігієнічна гіпотеза) припускаючи, що відсутність ранньої мікробної експозиції сприяє імунній дисрегуляції),

Комплексний між Genetics та навколишнім середовищем

Види 1 діабету не розвивається, якщо генетично схильний індивідууму, який виникає у вразливий час. Ця взаємодія геноекології є центральною для природної історії захворювання.

ЕНЕРГО-ЕВРОЗУВАЛЬНА КОМПЛЕКЦІЯ

Деякі генетичні варіанти можуть бути тільки підвищені ризик T1D, коли поєднується з певними екологічністю. Наприклад, індивіди, які здійснюють високорослі HLA, глопи, більш схильні до ентеровірусно-тригерметизованої аутоімунності. ген IFIH1, який зашифрує датчик вірусної РНК, має варіанти, які модифікують імунну відповідь на ентеромавіруси; алелеса ризику може посилити запальну відповідь на інфекції, підвищуючи ймовірність пошкодження бета-клітини. Аналогічно захисні HLA алелеса можуть збити ефект вірусних тригерів.

Терміни проведення виставки – критичні вікна

Терміни впливу навколишнього середовища відносно імунного розвитку є критичним. Перші кілька років життя представляють «морожеві вразливості» при доведенні імунітету і встановленні толерантності. Вплив молочної коровини до 3 місяців, ранньої глютенової введення, і ентерічних інфекцій при неспроможності все з'являються, щоб мати сильні наслідки, ніж впливи пізніше в дитинстві. Дослідження TEDDY показали, що автоантитіла зазвичай з'являються між 1 і 3 роки віку, що свідчить про те, що автоімунний процес є рано. Таким чином, профілактичні інтервенції - наприклад, як пероральні інсуліни або противірусні ліки, які випробулюються у дітей, як генетично генетично випробулювати, як діти.

Епігенетичні механізми

Екологічні фактори можуть викликати стійкі зміни генного експресу через епігенетичні модифікації— метилування ДНК, модифікації гітону та некодування РНК, без зміни послідовності ДНК. Наприклад, вітамін D може впливати на стан метилювання генів імунної зв’язки. Віральні інфекції можуть викликати зміни в схемах метилювання на генах HLA або інсуліну. Дослідження монозиготичних близнюків дискордант для T1D показують епігенетичні відмінності генів, залучених до імунної функції та бета-клітинної біології. Розуміння цих епігенетичних ознак може призвести до біомаркерів збідності та потенційних цілей для екологічних інтервенцій.

Сучасні наукові дослідження та перспективи

Дослідження в генетичних та екологічних підвалах T1D вступив до захоплюючої фази перекладу, з декількома великими консорціями та клінічними дослідженнями, які прославлюють прогрес.

Генетичні дослідження та прецизійна медицина

Широкорозмірні GWAS і sequencing проекти (наприклад, Тип 1 Діабет Genetics Consortium, TEDDY) продовжують визначати рідкісні варіанти кодування і структурні варіанти, які сприяють ризику T1D. Полігенні оцінки ризику (PRS) рафіновані для виявлення фізичних осіб-фізиків у загальному популяції з більшою точністю. У майбутньому PRS поєднуються з історією сім'ї і автоантитім, що скринінг може забезпечити раннє втручання. Крім того, генетичні дослідження є відновлення шляхів, які можуть бути спрямовані на існуючі препарати - наприклад, PTPN22 варіант ризику пропонує потенційну перевагу інгібіторам фосфатази.

Екологічні дослідження та профілактика

Перспективні когорт дослідження, такі як TEDDY (Екологічні визначення діабету у молоді) слідувати генетично високими дітьми з народження, збираючи докладні дані про інфекції, дієти, мікробіом та біомаркери. Ці дослідження спрямовані на пінточкові каузальні тригери. Кілька профілактичних випробувань знаходяться в передпокої:

  • Oral insulin test (наприклад, Орал Інсулін Триалнет) мета спонукати до інсуліну у осіб з обмеженими можливостями.
  • Антивірусні інтервенції з використанням pleconaril або інших інгібіторів ентеровірусної капсидії, які є оцінені для запобігання прогресування з автоантитілності до клінічного діабету.
  • Доповнення Vitamin D] infancy and theранніх дитинства проходить тестування в великих, плашково керованих випробуваннях.
  • Діетарні модифікації, такі як затримка введення клейковини, проходять перевірку в дослідженні BABYDIET та інших.

Імунотерапія та бета-Келл консервація

Розуміння імунних шляхів, залучених до T1D, призвело до клінічних випробувань імуномодулювальних терапевтичних захворювань. Теплезмуаб, анти-CD3 моноклональний антитіла, було показано для затримки клінічних T1D приблизно на 2 роки у високорослі родичів. До інших підходів відносяться блокада молекул костимуляційних (наприклад, абатацепція), лікування інфузій Treg, а також антиген-специфічна терапія за допомогою GAD65 або інсулінових пептидів. Ці терапевтичні заходи спрямовані на збереження резиденційної функції бета-клітину при діагностиці або запобігання прогресування в передлінічному етапі.

Висновок

Не містить генетичних показників, які впливають на генетичний ризик та екологічні тригери, які встановлюють стадію для аутоімунного знищення клітин підшлункової залози. Область HLA залишається найсильнішим генетичним детермінантом, але все більш комплексними полігенними моделями та епігенетичними дослідженнями є рефінансування нашої здатності прогнозування та, можливо, в кінцевому підсумку, запобігає хворобі. Екологічні ефекти — деякі ентеротичні інфекції, ранні дієти, вітамін D статус, а також мікробіом кишечника, які можуть бути інтенсивно за рахунок довгострокових досліджень та інтервенційних випробувань. Складність геноекологічних взаємодій, спрямованих критичних перспективних факторів, що мають більш

Для отримання додаткової інформації про дослідження діабету 1 типу, відвідування JDRF і Національний інститут діабету і дайвінгових і кідней Хвороби (NIDDK)]. Дослідження TEDDY можна знайти в teddystudy.org ]