Неприпустимо, що здатність імунної системи відрізнити себе від не себе є фундаментальним для здоров'я, але іноді це відмінність поламається, що призводить до аутоімунної хвороби. В останні роки зростаюче тіло доказів вказувало до тонкого і часто з видом на водій таких поломок: довгострокова наполегливість вірусів в організмі. Хоча гострі вірусні інфекції зазвичай очищаються протягом днів або тижнів, деякі віруси встановлюють останню присутність, приховавшись в тканинах і періодично реагують. Цей стан— відомий як вірусний персистентність—приємно стимулювати імунітет в шляхах, які в кінцевому підсумку викликають хронічні аутоімунальні реакції. Розуміння, як науковці, що виникає, як спіратори, що виникають захворювання, як

Що таке вірусне персистентство?

Вірусна персистенція відноситься до здатності певних вірусів, які залишаються в організмі хосту для розширених періодів—часто для життя хосту—без повного усунення імунітету. На відміну від літичної інфекції, в якій вірус швидко реплікує і знищує клітини хосту, стійких вірусів використовують стратегії для евакуації імунного очищення. Вони можуть ввести пізній стан, де вірусна активність мінімальна, або вони можуть переповнювати на дуже низьких рівнях, безперервно обшивати вірусні частинки. Ця низька присутність може піти непристойним протягом років, але вона зберігає імунну систему на постійній оповіді.

В результаті, що стійке вірусне зараження, є більш складними, що є в результаті, що вони мають більш високий рівень, ніж у всіх випадках, коли вони не мають значення, що є у деяких випадках, коли вони не мають жодних проблем.

Як заспокійливий вірусус Evade і маніпулювати системою Імун

В цілому, що посилює зв'язок між вірусними стійкими та аутоімунними захворюваннями, допомагає вивчити, як ці віруси виживають. Імперійна система зазвичай очищає інфекції, визнаючи вірусні антигени через нетипові датчики (наприклад, Toll-like receptors) і адаптивні відповіді (Т клітини та антитіла). Постійні віруси, однак, мають інструментарій для відбиття. Наприклад, EB] виробляє білок, який мімімімізує цитокін interleukin-10, занурення антивірусних імунних реакцій. [[F2: MLTF2: MLTF2

Ці евазивні тактики роблять більше, ніж просто захистити вірус. Вони створюють навколишнє середовище хронічної імунної активації. Наявність стійких вірусних антигенів означає, що імунні клітини постійно стимулюються, що призводить до підвищених рівнів прозапальних цитокінів, таких як інтерферон-гамма, фактор некрозу пухлини-альфа, і інтерлейкін-6. Це низькорівневе запалення, при цьому не відразу руйнівний, може поступово змінювати баланс імунної системи. За роки або десятиліття це може розводити імунітет до непереборних самоантигенів як загрози, зокрема в генетично схильних індивідів.

Механізми зв'язку вірусної наполегливості до автоімунності

Кілька відмінних але перекриття механізмів пояснює, як стійких вірусів може викликати аутоімунні відповіді. Розуміння цих шляхів є важливим для розробки цільових терапевтичних процедур.

Молекулярна мімікрія

Найбільш широко досліджений механізм молекулярної мітки, де вірусні білки діляться структурними схожостями з білками людини. Коли імунітет кріпиться надійна відповідь проти вірусної епітопії, крос-реактивні клітини або антитіла можуть також атакувати самоткани, які вносять схожу пептидну послідовність. Класичний приклад передбачається EBV і багато склерозу (MS). Дослідження показали, що ЕБ ScienceBScience 1 (EBNA1) містить послідовність, яка імітує людський мієлін базовий білок. У деяких фізичних осіб імунні клітини примушені атаки EBNA1 помилково 20

Активація та епітопія

Стійкість: 1С, 1С, 1С, 1С, 1С, 1С, 1С, 1С, 1С, 1С, 2С, 2С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 4С, 3С, 4С, 3С, 4С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 2С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 4С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3С, 3, 3С, 3С, 3С, 3, 3С, 3С, 3, 3, 3С, 3, 3, 3, 3С, 3С, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3, 3С, 3С, 3, 3, 3, 3, 3С, 3, 3, 3С, 3С, 3, 3,

Детективні вірусні геноми та амунне комплексне розміщення

[LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT] [LT-SLE] [LUT] [L-SLE] [LUT] [LUT] [L] [LUT] [L] [LUT] [L] [LLE] [L] [Електронний блок][L] [L] [L-S[LUT]

Alteration of Нормативно-клітинна функція

Нестійкі віруси можуть також погіршувати нормативну ланцюжок імунної системи. Нормативні клітини (Треги) зазвичай пригнічують аутореактивні лімфоцити. Хронічна вірусна інфекція, особливо з ВІЛ або CMV, пов'язана з зниженням кількості Treg або функції. Без адекватної пригнічення, самореактивні клони, які зберігаються в перевірці в нормальних умовах можуть розширюватися і викликати пошкодження тканин. Зовні, деякі віруси, що викликають розширення Treg, щоб отримати користь власної наполегливості, створення подвійного клем, де господар стає більш толерантним до вірусних антигенів, але також більш схильним для втрати контролю над самоактивними клітинами.

Специфіка автоімунних захворювань, що посилаються на стійкий вірус

Ідея, що вірусна наполегливість сприяє аутоімунності, не є однією з найбільш доступних гіпотез. Різні віруси, які мають бути пов'язані з різними аутоімунними умовами, і сила доказів змінюється.

Кілька склерозу та епштейн-Барр Вірус

Можливо, найсильніше посилання існує між EBV і декількома склерозами. Кілька епідеміологічних досліджень показали, що майже всі MS-клітини є серопозитивним для EBV, тоді як EBV-негативні особи мають надзвичайно низький ризик розвитку MS. Ризик різко підвищується після інфекційного мононуклеозу (симптоматичний первинний інфекції EBV). У 2022 році великий перспективний дослідження військового персоналу США виявили, що MS ризик збільшилася більше 30-кратної після інфекції EBV, але не після інфекції з іншими загальними вірусами (Bjornik та ін., 2022[F:1B]

Дослідження тепер досліджує, чи противірусні препарати проти ЕБВ або вакцин, які запобігають зараженню ЕБВ, можуть зменшити частоту МС. Клінічні випробування анти-EBV при лікуванні МС, знаходяться в передовій частині, а ранні результати показали деякі скорочення активності захворювання (]Magliozzi та ін., 2022).

Систематична Lupus Erythematosus і Epstein-Barr Вірус

Системний lupus erythematosus (SLE) є ще однією аутоімунною хворобою, тісно пов'язаною з EBV. SLE пацієнтів часто мають високі антиті тирси проти EBV, а ДНК EBV частіше виявляють в їх крові і тканинах. Вірус інфікує клітини B і може сприяти їх виживання і активації, водіння виробництва аутоантидів проти ядерних антигенів (наприклад, анти-dNA антитіла). Крім того, субсет SLE пацієнтів показує докази крос-реактивності білків EBV і самоантигенів, включаючи Ro/SSA і La/SBens.

Вдосконалення стратегій лікування СПЛ шляхом цільової активації клітин B (наприклад, з бульвом) може непрямо зменшити патологію ЕБВ-вода. Також досліджено прямі антивірусні підходи, хоча не є специфічними антивірусами ЕБВ, які в даний час схвалені для СПЛ.

Ревматоїдний артрит і періодонтал / Гут Вірусів

Рєматоїдний артрит (RA) має більш складне вірусне з'єднання. Хоча EBV був неускладнений — особливо у пацієнтів з високими титерами антитіл до ранньої антигену ЕБВ, є зростаючий інтерес до ролі інших перистентних вірусів, зокрема люда герпесу 6 і porphyromonas gingivalis (донтопедична бактерія, не вірус, але часто коіфекція). Крім того, гритність, пов'язана з потенційним гравцем. Зміни в складі може стати

Тип 1 Діабет і Enteroviruses

1 раннього діабету (T1D) є аутоімунним захворюванням, де імунна система знищує клітини бетової пасти підшлункової залози. Постійні ентовіальні інфекції, зокрема з протяжками коксацейроу B, виявлені в підшлункової але T1D пацієнтів. Ці віруси можуть встановити низьку стійку, що викликає стійке запалення і розширювальні антигени бета-клітини. Великі перспективні дослідження, як виявлення діабету автоімунності у молодих (DAISY) показали, що діти, які розвиваються T1D-асоційовані аути[Filvosalta] часто вступають[Fal

Лікувальні наслідки: Цільованість вірусу

Визнання, що вірусна персистенція може бути першопричиною певних аутоімунних захворювань має глибокі наслідки для лікування. Поточні аутоімунні терапії значно фокусуються на імунному пригніченнях - зменшення запалення і блокування аутореактивних клітин. Але такі підходи є розмитими інструментами, часто залишаючи пацієнтів, вразливими до інфекцій і раку. Якщо специфічний вірус є захворюванням водіння, то антивірусні стратегії можуть запропонувати більш цілеспрямований і, можливо, лікувальний підхід.

Досліджуються деякі проспекти:

  • Антивірусні препарати: Препарати, які гальмують вірусну реліквацію, такі як енцикловір (для герпесвірусів) або теноферовира (для ВІЛ), можуть зменшити вірусне навантаження і пов'язана імунна активація. Клінічні випробування вальцикловіру та інші антигерпні препарати в MS проходять. Для EBV препарат ibrutinib] ( інгібітор BTK) тестується, тому що він обидва зменшує вірусну інфекцію і модулялізує сигнал клітин B.
  • Therapeutic вакцини: Вакцини призначені для підвищення відповіді клітинок проти стійких вірусів, наприклад, акцина EBV, що використовується gp350 або CMV вакцина—паради допомогти імунному управлінні вірусною реактивацією і знизити ризик аутоімунного ризику.
  • Адоптивна клітинна терапія: Передача клітин вірусу специфічних T (наприклад, EBV-специфічний цитотоксичний T лімфоцитів) показана обіцянка при лікуванні лімфоми EBV-driven і може теоретично використовуватися для очищення клітин вірусу, що приводять автоімунність.
  • Immune модуляція з антивірусним інтентом: Деякі лікарські засоби, такі як інтерферон бета (використані в MS), мають як антивірусні та імуномодулюючі властивості. Нові агенти, як fingolimod може непрямо зменшити реактивацію EBV шляхом захоплення лімфоцитів в лімфовузлах.

Важливо, що будь-який противірусний підхід повинен враховувати можливість, що вірус не потрібно один раз автоматичноювальною. У пізній стадії захворювання автоімунний процес може стати самозаповненням, незалежно від початкового тригера. Тому раннє втручання в момент перших ознак автоімунії може стати критичним.

Виклики та перспективи

Хоча посилання між вірусною стійкістю і автоімунністю є переконливим, залишаються суттєві проблеми. Спочатку, що дайвінг-каусія є складним. Більшість досліджень є спостереження і не може відрізняти, чи викликає вірусу аутоімунність або чи є аутоімунність просто робить людей більш схильними до вірусної наполегливості. Перспективні когорт дослідження, які слідують інфекції перед початком захворювання, як і MS / EBV дослідження, зазначене вище, -допомагати, але вони дорогі і трудомісткі.

По-друге, такий же вірус може бути пов'язаний з різними аутоімунними захворюваннями у різних людей, і багато людей з стійкими вірусами ніколи не розвиваються аутоімунності. Це свідчить про те, що генетична схильність (наприклад, HLA алелеса, як HLA-DRB1*15:01 для MS) і екологічні кофактори (наприклад, вітамін D дефіцит, куріння, або мікробіом кишечника склад) також є вирішальним. Вірус може бути необхідний, але не достатній фактор.

По-третє, розробка ефективних противірусів для хронічних вірусів, таких як EBV або CMV, доведено важко. Ці віруси мають спільно з людиною на мільйонах років і мають надмірні імунні механізми ухилення. Цільові дії без шкідливих побічних ефектів є основною перешкодою.

До уваги експертів, які мають бути надані:

  • Визначають біомаркери, які вказують на те, що фізичні особи з стійкими вірусними інфекціями мають ризик розвитку автоімунності, зокрема, як специфічні профілі з антивірусними антитілами або підписами клітин.
  • Проведення масштабних клінічних досліджень антивірусних терапевтичних препаратів при дозимптоматичних і ранньому аутоімунному захворюваннях.
  • Розширюючи роль вірусу (включаючи бактеріофаги та непатогенні віруси) в автоімунному регуляції.
  • Розробка профілактичних вакцин проти ключових персистентних вірусів, особливо ЕБВ, для яких вакцина Фази 2 вже в випробуваннях (NCT04645147).

Висновок

Реалізація, що вірусна персистенція може бути ключовим і ініціатором і перпетуатором хронічних автоімунних реакцій являє собою парадигмовий зсув в імунології. Він переміщує фокус від чисто генетичного або зовнішнього вигляду аутоімунності до динамічної, моделі взаємодії хост-патогену. Хоча багато роботи залишається перевести ці уявлення в клінічну практику, потенціал величезний. Замість мелопригнічення імунітету майбутні методи можуть прицілитися для видалення вірусного тригера, потенційно галаю або навіть перерізів ауномних захворювань. Для мільйонів людей, що живуть з такими умовами, як багаторазовий склероз, люпу, і тип 1 цукровий надія, що дає надію.