Розуміння атеросімунних панкреатитів та вірусних трикутників

Автоімунний панкреатит (AIP) є рідкісною, але більш визнаною формою хронічного панкреатиту, який обліковується близько 2–6% всіх випадків хронічного панкреатиту. На відміну від більш поширених спиртоіндукованих або глінтстонів пов'язаних панкреатитів, СНІД виникає, коли імунна система помилково атакує панкреатичну тканину, що призводить до запалення, фіброзу, а також прогресивної втрати ексокринної та ендокринної функції. Протягом десятиліть етіологія АП залишалася непристойним, але монтаж доказів тепер вказує на специфічні вірусні штаменти як ключові інстигатори в генетично схильні, цілеспрямовані, цілеспрямовані, що мають загальний діагностування, що неперекції, що мають

Що таке аутоімунний панкреатит?

Autoimmune панкреатит був першим описаний в 1961 році, але тільки формально класифікований на початку 2000-х. Він представляє з яндіце, біль в животі, схуднення і часто міміміки панкреатичним раком, що веде до високої швидкості недіагностики і непотрібної хірургії. Два основних підтипів існують:

  • Type 1 AIP (Lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis): Частина спектру хвороби IgG4, що характеризується щільністю інфільтрації клітин IgG4-позитивної плазми і характерною стиреформою фіброзу. Цей тип часто системний, вплив жовчних каналів, слинарні залози, лімфовузли і нирок. Вищені рівень сироватки IgG4 є залом, хоча не завжди присутні.
  • Type 2 AIP (Ідіопатичний проток-центричний панкреатит):] Фірмові суб'єкти з нейтрофілемічною інфільтрацією та гранулоцитними ураженнями епітеліальної епітеліальної лупи. Зазвичай це обмежене підшлункової залози і менш пов'язано з підвищеними рівнями IgG4. Тип 2 AIP частіше зустрічається у молодших пацієнтів і показує більш сильний сезонний візерунок, натягуючи на інфекційних спрацьках.

Обидва типи діляться сильною автоматичною компонентою, але тригери залишаються під активним розслідуванням. Віральні інфекції виникли як особливо чуйні ініціатори для Type 2 AIP, де чіткий інфекційний продром - так як fever, біль в горлі або вірусний гастроентерит - часто повідомляють тижні до місяців до початку підшлункової симптоматики. Глобальне навантаження АП все ще визначається, але захворюючі темпи в європейських і азіатських популяціях грубо 0.5-1.0 на 100,000 осіб-років, з невеликим чоловічим предомінантом для типу 1.

Вірусний гіпотез в автоімунності

Ідея, що віруси можуть викликати аутоімунні захворювання. Приклади включають вірус Епштейн-Барр в декількох склерозах, коксацейвірус у діабеті 1, вірус гепатиту С в кріоглобулінемії, а також САРС-КоВ-2 в декількох постінфекційних аутоімунних синдромах. Панкреа особливо вразлива через його унікальне імунологічне середовище - містить рясні самоантигени, які можуть переступати з вірусними епітопами, а її екзотринні клітини мають властивість антигенної презентації під запальним стресом. Епідемологічні дослідження відзначили сезонну варіацію в AIPbreaker, діагностиці, що діагностують з високимичними діагностичними патологічними пухлинами, що мають на піктогенними пухлинами, що мають наптрогенів, що мають глибокові печіння, що мають глибокові печінкові та глибокові крово-гіє.

Кілька механізмів пояснюють, як вірусна інфекція може зламати імунітет:

  • Molecular mimicry: Віральні білки діляться структурними схожостями з самопротеїнами, підказуючи клітинки та антитіла до атаки тканин хост.
  • Активація Бістр: пошкодження тканин при гострих інфекціях, прихованих самоантигенів, які проявляються активними клітинами.
  • Поширення напої: // Внутрішня відповідь посилюється з вірусних антигенів, щоб затримати антигенів з часом.
  • Віральне персистентство: Хронічна низькорівнева інфекція підтримує запалення і стійки аутоімунний напад.
  • B клітина і Treg модуляція: Деякі віруси можуть інфіковані нормативні клітини T і погіршувати їх пригнічну функцію, видалення критичного гальма на автоімунності.

Кожен з цих шляхів був задокументований в тваринних моделях панкреатиту або СНІДу людини, забезпечуючи міцний механічний фундамент для вірусної гіпотези.

Специфіка вірусних проток, що неускладнений в аутоімунному панкреатиті

Дослідження виявляти кілька вірусів, які можуть викликати AIP у сприйнятливих осіб. Найсильнішим доказом, що в даний час є точки герпесу, але інші сімей під дією скуштувати.

Цитомегаловірус (CMV)

IMPV - це молекула, що сприяє заплідненню та зміцненню захворювань, що містяться в клітинах, що містяться в клітинах, що містяться в клітинах, що містяться в клітинах, що містяться в клітинах, що містяться в клітинах, що містяться в клітинах, що містяться в клітинах, що містяться в патологію, що містяться в патологію, що містяться в патологію, що містить хроматуру, а також патологію IMPV-G-P-G4G-G4G-T-G4G-G4G-C

Епштейн-Барр Вірус (EBV)

ЕБВ інфікує понад 90% глобального населення і сильно пов'язана з аутоімунними захворюваннями, такими як системні люпус еритематоз і ревматоїдний артрит. Для АПЕ ЕБВ було виявлено в підшлункової біопсії типу 2 пацієнтів, зокрема, у тих з гранулоцитними епітеліальними ураженнями. Вірус зашифровує білок, ЕБНА2, що може активувати гени хостів, відомі для збільшення ризику аутоімунності, що взаємодіє з ризиками, виявленими в геном-широких асоціаціях (референція:

Герпес Простакс Вірус (HSV)

HSV-1 і HSV-2 є нейротропні віруси, які періодично рецидивують. У звітах випадків задокументовані початок AIP коротко після спалахів ротової або статевої герпесу. У вітро дослідження показують, що HSV інфекції панкреатичних ацинарних клітин, що посилює молекули MHC класу II і прозапальні цитокіни, такі як TNF-alpha і IL-6, створюючи навколишнє середовище, що сприяє аутоімунності. Невелике клінічне дослідження виявило HSV серологічну позитливість (особливо HSV-2 IgM) у більшій пропорції новодіагностованих AIP-ді AIP-ді-інтрину, ніж у здорових клітин, що веде, і деякі збудові клітини, і деякі з'я

Інші віруси під слідством

Після того, як сім'я герпесу, було розглянуто кілька інших вірусів. Ентеросавіруси (включаючи коксацетівіруси) відомі викликати гострий панкреатит і пов'язані з діабетом 1 типу. Деякі AIP-клітини показали підвищений ентеровірусні антитіла в сироватці, а ентерверальні РНК були виявлені в клітинах підшлункової біопсії, використовуючи RT-Pfil.

Генетична сприйнятливість і вірусні взаємодії

Не всі інфіковані віруси ТІП. Генетичні фактори грають критичну роль при визначенні наявності супроцепції. Поліморфізми в CTLA4, FOXP3, і HLA-DRB1] були пов'язані з підвищеним ризиком

Механізми вірусної тригеризації в деталях

Розуміння точних шляхів, за допомогою яких віруси очисника АП можуть інформувати лікувальні цілі. Тут ми розширюємо механізми, описані раніше.

Молекулярна мімікрія

Класичний механізм молекулярної мікрації. Наприклад, білок CMV UL57 ділиться шестиаміно-кислим епітопе з панкреатичним вуглецевим ангідразом II, відомий аутоантиген в AIP. Т-клітини специфічні для UL57 поперечної реактивної ангідази II, що призводить до тонкої підшлункової залози. Аналогічно, EBV EBNA1 імітує частини панкреатичного аніогену, і антитіла проти EBNA1 від AIP пацієнтів показали, щоб зв'язувати людську підшлункової тканини. Цей мікрий може довго зберігати після чіткого м'яза, оскільки

Активація та Cryptic Antigens

Віральна інфекція викликає прямий лізок панкреатичних клітин, що дразне захоплені антигени, які імунна система не зустрілася перед (криптові антигени). Це може бути представлений для їстівних клітин, толерантності до розриву. Крім того, запальний мікролієв—багатий у типі інтерферонів, TNF-alpha, і IL-6—активує дендритичні клітини та інші антиген-презентуючі клітини, що посилюють свою здатність до прем'єрних автореактивних реакцій. У моделі мурина, інфекції з цитомегаловірусом мишки призводить до гострого панкреатиту, що слідує автоматичні імуно-диміне-дитом, CD8

Епітоп розтягування

Спочатку імунна відповідь націлена на вірусні епітопи. Як триває атака, запальне середовище викликає подальші пошкодження тканин, що дратує більше самоантигенів. Імперійна система потім розширює її репертуар, щоб включати ці нові самотаргети. Епітопе поширення може пояснити, чому АПП часто прогресує навіть після того, як вірус був ліквідований. Цей процес був задокументований в слизових моделях аутоімунного панкреатиту після інфекції з реовірусом (референція: Pancreas Journal). У людини серогентвірування на кілька підшлункових ауглотних антитіл (чорників)

Вірусні персистентності та порушення дірегуляції

Деякі віруси, зокрема герпесвіруси, встановити лагію і може реагувати. Періодична реагація забезпечує хронічне джерело вірусних антигенів і цитокінів, які підтримують імунну активацію. У AIP реактивація CMV виявлена в підшлункової тканині роки після початкової інфекції, як свідчить наявність негайного переднього білка на імуногістохімії. Це постійне запалення низького рівня може скинути клітину відповіді на до профілю Th1 / T17, який сприяє аутоімунному пошкодженню. Крім того, віруси можуть інфікувати нормативні клітини T (Tregsheads) і погіршувати їх пригнітивні функції. EBV, наприклад, гальмівний вираз може бути змінені

Наслідки діагностики та клінічного управління

Визначте вірусний внесок відкриває кілька клінічних провулків, хоча він також представляє складність щодо термінів та рішень, які не відповідають вартості.

Діагностика

Сучасні діагностичні критерії для AIP (International Consensusдіагностична критерія) спираються на зображення (поширення дифузії та затримку підвищення), онтологія (лімпгоплазмаціативна інфільтрація), серологія (підвищена IgG4), відповідь на стероїди. Однак вірусне тестування не рутинно виконується. З огляду на докази, клініки повинні розглянути перевірку для CMV, EBV, і HSV у хворих з підозрою AIP, особливо якщо є історія останніх інфекцій, рекурентних герпесу або атипічні особливості, такі як fever або лімфоцитоз. Методи включають:

  • Кількісний ПЛР для вірусної ДНК в цільній крові або плазмі (CMV, EBV, HSV).
  • Серологія при ІГ (резентна інфекція) і ІГГ (паст-інфекція).
  • CT-керовані біопсії або ендоскопічні ультразвукові ультразвукові дослідження тонкої аспірації з імуногістохімія для вірусних антигенів.
  • ELISpot засвоюється для клітин вірусу, які виявляються на основі специфічних клітин, щоб виявити недавню клітинну імунну активацію.

Позитивний вірусний пошук не доводить причину, але може керувати подальшим дослідженням і, в деяких випадках, антивірусне лікування. Важливо відзначити, що вірусне виявлення може бути більш поширеним на ранньому етапі АП; пізніше в процесі захворювання вірус може бути очищений, але процес автоімунного продовжується самостійно. Тому час забору критично критичний.

Антивірусна терапія

Якщо виявлятися специфічні вірусні герметики, антивірусні препарати можуть бути використані прикметно. Для CMV агенти, такі як ганчічловир, valganciclovir, foscarnet або cidofovir можуть розглядатися в важких або вогнетривких випадках, особливо коли вірус активно розмножується (детектаблене запалення або антиген) тканин. Для EBV, valacyclovir було спробовано в деяких автоімунних умовах з обмеженим успіхом, але його ефективність в AIP не було вивчено. Кілька випадків, що свідчать про поліпшення AIP з антивірусним лікуванням, включаючи одного пацієнта з CMVocmission-movi

Стратегії вакцинації

Запобігання інфекції з відомими тригерами може зменшити СНІД AIP. Вакцини для CMV є в розробці, і вакцини EBV (на основі gp350) проходять перевірку в клінічних випробуваннях. Якщо перевірено безпечне і ефективне, це може бути запропоновано до високороскових популяцій, таких як фізичні особи з сімейною історією аутоімунного панкреатиту або відомо HLA-DRB1*0405 перевезення. Тим часом, рутинні вакцинації проти грипу, гепатиту B, SARS-CoV-2 можуть зменшити загальний тяг вірусів, індукованих аутоімунних флаків. Для пацієнтів з встановленими AIP це може бути схильні

Моделювання імунної відповіді

Стероїди залишаються основноюдостатком лікування АПІ, але вони підвищують ризик реактивації вірусів (особливо CMV і герпесу). У хворих з активною CMV або EBV-інфекцією, стероїдних агентів, як азатіоприн, мікофенолатний mofetil, або rituximab може бути розглянутий. Rituximab, анти-CD20 моноклональні антитіла, деплетети B клітини і було цито-інтенсивним вогнетривкості AIP. Однак це також підвищує ризик вірусної реактивації, тому необхідний ретельний моніторинг з послідовними вірусними ПЛР.

Виклики та перспективи досліджень

Незважаючи на перспективні відчутти, залишаються кілька перешкод. Спочатку, встановлення причинності в аутоімунних захворюваннях неординарно важко, оскільки гермос часто передує хвороба на стадії. Перспективні когортання дослідження, такі як фізичні особи ризику (наприклад, першокласні родичі пацієнтів AIP) протягом десятиліть потрібні, але є дорогими і логістично складними. По-друге, вірусне виявлення в підшлункової тканини вимагає інвазивної біопсії, яка не рутинно проводиться і несе ризики панкреатиту або кровотечі. Неінвазивні біомаркери, такі як вірусна ДНК в дванадцятимузиновому соку (зованих при плазмо-інструментах) або стороннь-цептоскопії можуть бути текти

Мета дослідження полягає в тому, щоб визначити пріоритети:

  • Large багатоцентрові дослідження-контролю з стандартизованими протоколами тестування вірусів у різних популяціях, включаючи гострі та хронічні фази АП.
  • Advanced молекулярна діагностика: метагезом дробуглецевого стиску підшлункової тканини з хірургії або автопсії, щоб захопити всі потенційні вірусні відбитки без зносу.
  • Коммерні моделі: мишей трансгенний для людини HLA-DRB1*0405, інфікований CMV або EBV може допомогти дисектувати послідовність імунних подій і тестувати кандидатські терапевтичні процедури.
  • Клінічні випробування: рандомізованих плацебо керованих конструкцій антивірусних агентів (наприклад, валганцічоловир для CMV-позитивних AIP) з кінцевими точками, включаючи стероїдно-безкоштовне ремісія, поліпшення функції підшлункової залози та зменшення рівня IgG4.
  • Вакцина ударних досліджень: одноразово ЕБВ або CMV вакцина ліцензована, його вплив на СНІД у щепленні населення слід контролювати через реєстри.
  • Інтеграція вірусного тестування в діагностичні вказівки: майбутні оновлення Міжнародного консенсус-діагностичного критерії може включати рекомендувати для вірусної оцінки у вибраних пацієнтів.

До цих досліджень вживати в СНІДі, роль вірусів в СНІДі залишається цікавим передником, який ще не повністю переведений в звичайну клінічну практику. Однак, враховуючи підвищену обізнаність і потенціал, щоб запропонувати більш персоналізовану допомогу, клініки повинні залишатися оповіщення про можливість інфекційного тригера у своїх пацієнтів АП, оскільки права діагностика може призвести до більш ефективного і індивідуального управління.

Висновок

Автоімунний панкреатит – це комплексне захворювання з сильною імунологічною основою. Припустимо, що певні вірусні штамифти — неможливе CMV, EBV, HSV — може викликати AIP в генетично схильних індивідів, що компelling. Ці віруси можуть ініціювати аутоімунну каскад через молекулярну міграцію, активацію витримувача, поширення епітопу та імунну дерегуляція. Розуміння цих шляхів пропонує надію на раніше діагноз, цілеспрямоване антивірусне лікування, а в кінцевому підсумку профілактика через вакцинацію. Як дослідження прогреси, клініки повинні розглянути вірусну гіпотезу в їх роботі, оскільки виявити попереруючі шляхи можуть стати причиною, що може стати причиною, що може бути запущені, що може стати причиною, що може бути змінено, що це може бути викликані, що призведеним.