За минулий століття, завчасно в санітарії, антибіотики, і вакцинації різко зменшили навантаження інфекційних захворювань, зберігаючи незліченне життя. Так, в той же період захворюваність автоімунних умов — так як діабет 1 типу, множинний склероз і запальний хворобу кишечника — різко зростає, зокрема в промислово розвинених націях. Цей перепланувальний тренд призвело дослідників, щоб запропонувати гігієнічна гіпотеза], яка пропонує, що занадто-чистий вплив на життя може позбавити розвиток імунітету критичних мікробних стратегій, в кінцевому підсумку, нездатність

Гігієнічний гіпотез: історичний огляд

Спочатку формально артикулований епідеміологом Девідом Страчаном у 1989 році гіпотеза гігієни виникла з спостережень, які діти з старшими мурахами або тими, хто приймав рано в житті, мали знижені показники хейф і екземи. Страчан запропонував, що інфекції, придбані з муфт або однолітків, можуть захистити від алергічних захворювань. Згодом гіпотеза перетворилася на подолання не тільки алергії, але і аутоімунних порушень, включаючи діабет 1 типу. Основна ідея полягає в тому, що імунна система, при відсутності достатнього мікробального виклику під час ранньої розробки, не вивчиться відповідних нормативних регулятивних відповідей, що призводить до непереважних нападів на самовиправних нападах.

Пізніше рефінації вводили гіпотезу , яка підкреслює, що людина перетворилася в тісній асоціації з різноманітною спільнотою мікроорганізмів—комунальних бактерій, гелінтів, мікробів навколишнього середовища, допомагали збалансувати імунітет. У сучасних саніфікованих середовищах ці "старі друзі" значно відсутні, потенційно сприяють виростанню частоти імунних захворювань. Ця концепція підтримується тваринами, що показують, що без герб-місні мише більш схильні до аутоімунних умов і що їх піддається відновленню певних мікробів може відновити імунітет.

гіпотеза отримала подальше нагородження з відкриттям специфічних мікробних видів, які з'являються особливо важливими для імунної освіти. Наприклад, Mycobacterium vaccae, бактерія грунту, було показано для стимулювання розвитку клітин в моделях тварин, а її відсутність в сучасних середовищах може сприяти імунній дисрегуляції. Аналогічно, гельмінт інфекції — майже універсальний у людини—починають зараз рідкісні в розвинутих країнах, а експериментальна реінтродукція пообіцяла в лікуванні деяких автоімунних умов. Ці знахідки зазначають складність імунних зрушень і потенціалів.

Як діагностувати систему розвитку імунітету

Зменшена експозиція з бенефічними мікробами

Імунна система людини розвивається в тандемі з величезною мікробіальною екосистемою, починаючи з дня народження. Вагінальна доставка, грудне вигодовування і тісний контакт з членами сім'ї вводять багатий асортимент бактерій, вірусів і грибів. Сучасні практики гігієни - так як широке застосування антисептики, харчування формул і обмежена літня гра - може різко зменшити різноманіття і кількість цих ранньої мікробної впливу. Це зниження мікробального введення може погіршувати дозрівання нормативних клітин Т (Треги), які є вирішальним для запобігання імунних відповідей проти нешкідних антигенів, включаючи самоантигенів. Без належної активності, ймовірно, імунні клітини можуть стати більш потужними

Терміни мікробіальної експозиції є критичним. Перші 100 днів життя—коли називають «морожею можливості» — Представництвом періоду, коли мікробіом немовляти швидко колонізують, а імунна система особливо схильна до мікробіальних сигналів. Доставка C-секції, яка обходить вагінальний мікробіом матері, пов'язана з більш високим ризиком аутоімунних захворювань, включаючи діабет 1 типу, можливо, тому що новонароджені пропускають основні бактеріальні інокульації з каналу народження. Аналогічно, раннє антибіотикне використання може порушити розвиток мікробіом, з деякими дослідженнями, що показують 20-30% підвищений діабет 1

Імбаланс у Т1/Т2 та інших шляхах від Immune

Класично діагностику думали проковтнути імунітет від Th1 (клімат-медика) відповідь на Th2 (алергічний) профіль. Однак, аутоімунні захворювання, такі як Type 1 діабет часто пов'язані з надмірною Th1 або Th17 активність. Нові моделі пропонують, що недолік мікробної стимуляції перешкоджає розвитку імунних мереж, що дозволяє як алергічні, так і автоімунні шляхи стати очищеними. Наприклад, деякі мікроби сприяють виготовленню протизапальних цитокінів, таких як IL-10 і TGF-beta, які допомагають підтримувати саморознижувальні властивості. Без цих мікробних станів може бути корисними, які зонди, що мають на увазі, які зах, які зах, що мають насади, що мають насади, що мають насади, що мають насади, що мають насади, що мають на увазі, що мають на увазі, що мають на увазі, що мають на увазі, що мають підвищену, що мають підвищену, що мають підвищену, що мають підвищену, що мають на увазі, що мають підвищену, мають на увазі, що мають на увазі

Останні дослідження висвітлювали роль іннатуючих лімфоїдних клітин (ІЛК) і їх взаємодії з мікробіом. ІЛК є ранні реагатори, які допомагають формувати адаптивні імунні відповіді. У безпроблемних мишей ILC субсиди очистуються до прозапального профілю, і це може бути зворотно від колонізації з певними бактеріями. Такі результати свідчать, що мікробна відсутність не тільки впливає на Треги, але і змінює весь імунний пейзаж, створюючи навколишнє середовище допустиме для активації автоімун.

Роль мікробіом Gut

Мікробіом кишечника грає життєздатну роль у освітленні імунітету. Гігієнічні зміни – так само, як перевикористання антибіотиків, дієтичних зрушень, а також зниженому впливі мікробів ґрунту – може змінити склад мікробіоти кишечника. Дослідження виявили, що діти, які згодом розвивають Тип 1 діабет часто мають знижене мікробальне різноманіття і менші кількості видів, таких як Bifidobacterium] і Akkermansia. Зруйнований мікробіом може не випускати достатні жирові фрагменти (FLT:3e:3e:3e:3e:3]

Механізми, що зв'язуються з гною, стають чіткими. Зонулін, білок, що модулює кишкові жорсткі з'єднання, часто підвищений у осіб з аутоімунними розладами. У дітей на ризику для діабету 1 типу, підвищені рівень зонуліну часто передують появі автоантитіл. Природоохоронні фактори, що підвищують рентабельність кишечника, включаючи дисбіоз, певні продукти, стрес—знімний акт синергетичний з зниженим мікробним різноманіттям, щоб сприяти аутоімунності. Це говорить про те, що втручання, спрямовані на відновлення гриту бар'єрної функції може стати перспективним терапевтичним.

Евіденс посилання гігієни на тип 1 діабет

Географічні та соціально-економічні шаблони

Тип 1 Захворюваність діабету варіюється в різко по всьому світу, з найвищими показниками в Фінляндії, Швеції та інших північних країнах Європи — з високими характеристиками гігієни та низького інфекційного навантаження. На відміну від, країни з меншим соціально-економічним розвитком та більшою часткою інфекційних захворювань, таких як субсахарська Африка або частини Азії, мають значно нижчі показники 1 діабету. Крім того, в розвинутих країнах, захворюваність Типу 1 діабету виріс на 3–5% щорічно за останні кілька десятиліть, поколювання з продовжуючи поліпшення в санітарній та гігієні. Хоча генетичні фактори, що підвищують стабільний кандидат, стійкий токсичний ступінь, що посилається в стабільності, що значною мірою, що посилається в стійкільності.

Піднят не є однорідним; наприклад, російська область Карелії, яка ділиться генетичним фоном з Фінляндіями, але має нижчі стандарти санітарії, експонується шестикратною захворюваністю Type 1 Diabetes порівняно з його Фінською аналогом. Ця "Карелія парадокс" забезпечує потужні докази, що екологічні фактори, як правило, пов'язані з мікробною експозицією - генетичною схильністю до перебігу. Аналогічно, дослідження мігрантів з низьким рівнем ризику високих країн, показують, що другий покоління закриває набутий більш високий ризик зайнятої країни, подальше накладання ранньої середовища життя.

«Фармовий ефект»

Одним з найбільш послідовних пошуків, що підтримують гіпотезу гігієни є захисний ефект вирощування на фермі. Чисельні дослідження в Європі та Північній Америці показали, що діти, що вирощені на фермах, особливо ті, які піддаються тваринництві, непастеризованого молока, а легке пил—привабливе значно нижчий ризик розвитку діабету типу 1. Мікробіальне різноманіття в сільськогосподарських умовах, включаючи вплив ендотоксинів і грибів, з'являється стимулювати імунітет в шляху, що сприяє толерантності. Наприклад, вивчення пам'яток у Баварії виявили, що діти ферми мали половину ризику діабету типу 1, порівняно з непідемними дітьми, навіть після коригування генетичної схильності.

"ФЛТ: 0]Вон Мутіус та ін., 2010]

]

Вплив ферми не обмежується типом 1 діабет. Він також був відзначений при астмі, алергії, і запальних захворюваннях кишечника, що ферми навколишнього середовища забезпечують широке захист від імунної дисрегуляції. Особливі фактори, що неускладнюються включають вплив Acinetobacter і Lactobacillus види в ячміньовому пилу, а також споживання сировини (який містить живі бактерії і імуномодулятивні сполуки). Однак сире споживання молока несе інфекцію, а пастеризація усуває найбільш безпечні мікропротектори, які вимагають від імунної небезпеки.

День догляду за ослабленням і сибірськими ефектами

Аналогічно, ранньою соціалізацією в догляді за днем — де діти піддаються більш широкому спектру респіраторних і шлунково-кишкових інфекцій — пов'язані з зниженим ризиком діабету типу 1 в деяких дослідженнях. У віці старші шлінги також з'являються захисні, швидше за все, через збільшення передачі поширених дитячих захворювань. Ці спостереження вирівнюються гігієною гіпотезою, оскільки більший мікробальний вплив на рано в житті може допомогти імунній системі дізнатися відповідні відповіді, зменшуючи ймовірність атакуючих самовиналежних тканин.

Метааналіз опублікований в 2019 році підтвердив, що відвідування дня до 1 років пов'язана з зменшенням ризику розвитку діабету 20-30%. Захисний ефект з'являється доза-залежним: дітям, які починають доглядати раніше і відвідувати більше днів на тиждень показують низький ризик. Однак ефект менш виражений у популяціях з вже високими інфекційними тягарами, припускаючи, що імуномодулюючий користь денного догляду є найбільшою при базовому мікробальному впливі низький.

Моделі тварин та механіка

Експериментальні докази від неофісної діабетичної (NOD) мишей, модель Type 1 діабет, посилює посилання. НОД мишей, що піднімається в безпрограшних середовищах, розвивається цукровий діабет на значно вище, ніж ці домовласники в стандартних умовах. Зовні, що вибухові герм-безкоштовні НІД мишей для специфічних бактеріальних штамів, таких як Lactobacillus johnsonii], або до гельмінтів інфекції, можуть різко зменшити ризик виникнення діабету. Ці експерименти демонструють, що мікробіальна присутність може безпосередньо зносим кауна гігієнта, що забезпечує ауні

Далі механіка дослідження визнали, що певні мікроби, що викликають виробництво регуляційних клітин Т через короткочасні жирні кислоти рецептори, зокрема, через рецептор GPR43. Алейрат, наприклад, підвищує вироблення периферичних Трегів і сприяє толерантності до дієтичних антигенів. У NOD мишей, що не вистачає GPR43, захисний ефект алейрату втрачається, підтверджує важливість цього шляху. Ці уявлення є відкриття дверей для цільових мікробних інтервенцій, які можуть один день використовувати профілактично в високоросих популяціях.

Складові та Печерські

Хоча гіпотеза гігієни пропонує переконливе пояснення, це не без протипоказань. Тип 1 Діабет передбачає наявність впливу генетичної схильності, дієти, вірусних тригерів (наприклад, ентеровіруси), а також інших факторів зовнішнього середовища. Гігієна є тільки одним шматком більшої головоломки. Крім того, деякі дослідження знайшли невідповідні асоціації між ранніми інфекціями і аутоімунним ризиком, припускаючи, що час, доза і тип мікробного впливу значно. Підвище аутоімунних захворювань може також впливати на зміни дієти, вітамін D статусу і знижена фізична активність — фактори, які часто супроводжують урбанізацію і поліпшення гігієни.

Вітамін D є нездатним консорціатором. Низький вплив сонця в північних широтах може зменшити виробництво вітаміну D, а недекватний вітамін D асоціюється з підвищеним ризиком з автоімунністю. Країни з високим типом 1 Захворюваюваність також схильні до низького впливу сонця, що компліментує гіпотезу гігієни. Цінкові дослідження показують, що незважаючи на поширення генетичних речовин, ідентичні близнюки мають конкордеонність тільки 30% для діабету типу 1, що свідчить про те, що екологічні тригери - включаючи, але не обмежуючись гігієною - є вирішальним.

Крім того, важливо уникати перерозподілу гіпотези як аргумент проти базових методів санітарії та гігієни, які залишаються незамінними для запобігання інфекційних захворювань, які ще вбиває мільйони на рік. Мета дослідження в цій області не відмовитися від гігієни, але виявити безпечні способи відновлення корисних мікробних впливів, можливо, через пробіотиків, контрольованих впливів мікробів або стратегій, які сприяють здоровому мікробому від народження.

Наслідки для профілактики та охорони здоров'я

Ретонізація мікробіальних експодії ранньої життя

Результати дослідження гіпотези гігієни вже вплинули на рекомендації щодо годування дітей (проведення грудного вигодовування) та режиму доставки (вилучення вагінальної доставки при безпеці). Деякі дослідники виступають за «побіжні» дитячі середовища—повільняють їх грати в бруду, взаємодіють з домашніми тваринами, витрачають час на ферми — для підтримки імунного розвитку. Хоча такі рекомендації повинні бути збалансовані з урахуванням безпеки, вони представляють зсув у напрямку більш наготовленого розуміння гігієни.

Публічне здоров’я за допомогою туалету та перед вживанням їжі, але дозволяє дітям вивчати природу та взаємодіяти з домашніми тваринами. Деякі країни реалізовані програми, які вигнали вагітних мікробіально-багатим середовищам, такими як сільськогосподарські громади, з перспективними ранніми результатами. Концепція «мікробіального проміжку» інтегрована в принципи раннього розвитку дитинства, підкреслюючи важливість біорізноманіття в домашньому середовищі.

Потенційні переживання

  • Пробіотики та пребіотики: Доповнення немовлят з специфічними бактеріальними штамами (наприклад, Lactobacillus], Bifidobacterium]) може допомогти встановити більш надійний мікробіом кишечника і зменшити ризик аутоімунних. Клінічні випробування проходять. Ранні результати дослідження BABYET дозволяють, однак, попередньо біологічне доповнення у немовлят при ризику для діабету 1, хоча б не може поліпшити рівень мікробіота та збільшити ефективність короткого метаболізму.
  • Controlled Helminth Therapy: Думаю ще експериментальні, деякі дослідження розслідувалися використання паразитичних черв'яків для модулювати імунні відповіді в аутоімунних захворюваннях, включаючи Type 1 діабет. Невеликий пілотний дослідження з використанням порцинового з'ясника в новодіагностованих тип 1 діабету пацієнтів показали тренд, щоб зберегти функцію бета-клітину, але потрібні більші випробування. Запобігання безпеки щодо потенційної інфекції та обмеження імунітету широко поширене використання.
  • Антибіотична стеверження: Зменшення непотрібного використання антибіотиків, особливо ранньої дитинства, може допомогти зберегти мікробальне різноманіття і обмежити порушення освіти імунної системи. Програми, такі як "Антибіотичний Розумний використання" в Таїланді, показали, що зниження антибіотико рецептів для звичайних застудних захворювань може знизити загальний антибіотик споживання без несприятливих результатів. Передача цього для автоматичного попередження вимагає подальшого дослідження, але логіка компelling.
  • Microbial Restoration: пересадка фокального мікробіотату (FMT) від здорових донорів до немовлят при ризикі досліджується, але залишаються етичні та безпечні висновки. Більш цілеспрямовані підходи — визначення бактеріальної консорціації—полягають у профілактклінічному розвитку.

Майбутні напрямки досліджень

Багатофункціональні когорти дослідження, такі як TEDDY (Екологічні визначення діабетів у молодих) дослідження, активно моніторинг тисяч генетично хворих на ріст дітей від народження, щоб визначити екологічні тригери та захисні фактори. Ці дослідження можуть в кінцевому підсумку надати доказові рекомендації щодо оптимізації імунного розвитку при збереженні необхідної гігієни. Крім того, досягнення метагенності та імунної профіліфікації дозволить дослідникам визначити специфічні мікробні сигнали, які є найбільш критичними для запобігання аутоімунності.

Ще один перспективний проспект є використання "бактеріальної терапевтичної терапії" призначених для отримання імуномодулювальних молекул в situ. Наприклад, генетично інженерних Лактокус лакти], які виробляють інтерлейкін-10 або проінсулін, показали ефективність в моделях мишки Type 1 Diabetes. Якщо переведений до людини, такі підходи можуть забезпечити цільову мікробіальну терапію без зміни всього мікробіомуму. Інтеграція штучного інтелекту з даними мікробіом може також допомогти прогнозувати, які люди будуть найбільш вигідні від мікробіальних втручань ранньої дії.

Висновок

Драматичні поліпшення гігієни за минулим століттям були в'язниці громадського здоров'я, різко зменшуючи смертність від інфекцій. Так, струмовий підйом в аутоімунних захворюваннях, як Type 1 Diabets пропонує, що ми можемо мати неперевершено створене середовище занадто стерильний для наших імунних систем, щоб розробити правильно. Гігієнічна гіпотеза забезпечує каркас для розуміння цієї торгівлі і підкреслює важливість мікробного впливу, особливо в ранньому житті, для підготовки імунітету для виділення друзів від вогнища. Хоча багато питань залишаються, зростаючі докази точки до потреби у збалансованих стратегіях, які зберігають переваги сучасних досліджень навантаження при реіндукуванні друзів »

Related зчитування: