Giới thiệu: Một tiền tuyến mới trong phương pháp trị liệu tiểu đường

Khả năng phục hồi lại tế bào insulin của cơ thể có thể biến đổi cuộc sống của hàng triệu người phụ thuộc vào tiêm phòng hàng ngày hoặc liệu pháp bơm bơm. trong khi các ca cấy ghép nguyên mẫu được thực hiện trong nhiều thập kỷ, thành công lâu dài của họ vẫn còn hạn chế bởi sự thiếu hụt mô hiến tặng, miễn dịch và mất dần chức năng của việc ghép nội tạng. và sự hiểu biết về khả năng tái tạo của tế bào đã được cấy ghép là trung tâm của các phương pháp này và cuối cùng là những phương pháp bền vững hơn nữa.

Trong bài này, chúng ta khám phá sinh học của tế bào beta, tại sao tái tạo lại quan trọng, tình trạng cấy ghép hiện nay, những trở ngại còn lại, và những chiến lược đổi mới được phát triển nhằm thúc đẩy sự tái tạo tế bào beta trong việc ghép và trong cơ thể người nhận.

Tế bào Beta là gì và tại sao nó quan trọng?

Tế bào Beta được tìm thấy ở tiểu cầu Langerhans, các cụm nhỏ rải rác khắp tuyến tụy. Trong một người trưởng thành khỏe mạnh, tuyến tụy chứa khoảng một triệu khối u, mỗi tế bào protein có thể chứa hàng trăm tế bào beta bên cạnh alpha, Delta, và gamma mà tạo ra glucagon, somatotatin, và các hóc môn khác. Chức năng chính và nổi tiếng nhất của tế bào là sản xuất, lưu trữ và giải phóng insulin trong việc tăng lượng đường huyết. Inlin hoạt động như là một chìa khóa để mở khóa cho các tế bào trong cơ thể hấp thụ năng lượng, cho phép chúng hấp thụ đủ chức năng lượng, không kiểm soát được các tế bào ruột, không kiểm soát được máu và các biến chứng gây ra các biến chứng tiểu đường dẫn tiểu đường và gây ra các biến chứng.

Tế bào Beta rất nhạy cảm với sự dao động của đường trong máu và điều chỉnh độ pha loãng insulin trong thời gian thực, một vòng phản hồi mà không hệ thống sinh sản insulin bên ngoài nào có thể sao chép hoàn hảo.

Vai trò quan trọng của quá trình hồi phục tế bào Beta

Trong loại tiểu đường 1 (T1D), một cuộc tấn công tự miễn dịch hủy hoại đại đa số các tế bào beta, thường không để lại một cái nào trong thời gian chẩn đoán. Trong tiểu đường 2 (T2D), các tế bào beta lúc đầu bù đắp cho sự kháng insulin bằng cách tăng lượng insulin, nhưng qua thời gian chúng trở nên rối loạn và chết, dẫn đến sự thiếu hụt insulin dần dần.

Sự tái tạo tế bào beta -- dù là từ tế bào hiện có, số lượng tế bào sinh sản, hoặc tế bào gốc -- có thể phục hồi tính chất insulin bình thường.

Mô hình tế bào Beta ở Pancreas bản địa

Trước khi xem xét việc cấy ghép, điều hữu ích là hiểu cách tế bào beta tự tái tạo. Trong các tế bào tự nhiên, tế bào beta có khả năng tái tạo có giới hạn, có khả năng nhân bản trong khoảng 1. 0. 5% tế bào beta phân chia tại thời gian nhất định. Trong khi thai nghén, tăng lượng hóc môn, và sau khi phẫu thuật cắt bỏ một phần, tỉ lệ tái tạo này có thể tăng nhiều nếp gấp. Cũng có bằng chứng của tế bào thần kinh tân sinh (được hình thành từ tế bào ruột hoặc các tế bào khác) và sự phân tách (hình thức chuyển đổi khác của tế bào tuyến tụy, như tế bào alpha, thành tế bào nguyên), tuy nhiên, quá trình này không đủ khả năng để chống lại sự mất mát và bị mất mát phát triển.

Để cấy ghép không chỉ là một sự sửa chữa tạm thời, chúng ta cần khai thác những cơ chế tự nhiên này hay kỹ sư cấp cao hơn những cái trong môi trường ghép.

Tiểu bang của sự thay đổi Tế bào Beta hiện nay

Việc chuyển đổi các tiểu cầu hiến tặng (islet alloppepation) đã tiến bộ đáng kể kể từ khi tiến trình thành công đầu tiên vào cuối những năm 1980. Giao thức Edmonton, xuất bản năm 2000, cho thấy sự kết hợp giữa corticosteroid- repression có thể đạt được độc lập insulin trong phần lớn người nhận T1D. Kể từ đó, hàng ngàn bệnh nhân trên toàn thế giới đã được cấy ghép, mặc dù các quy trình vẫn hạn chế với sự thiếu nhận thức hoặc kiểm soát phòng thí nghiệm không rõ ràng, mặc dù liệu pháp y khoa tối ưu.

Mặc dù những thành công này, những kết quả lâu dài là hỗn hợp. 5 năm sau khi cấy ghép, khoảng 50–60% những người nhận vẫn còn phụ thuộc vào insulin, nhưng hầu hết vẫn cần một số insulin ngoại tiết.

Vấn đề ngắn hạn

Một giới hạn sâu sắc là sự thiếu hụt của bộ công ty tài trợ chất lượng cao. Sự cô lập là một thách thức về mặt kỹ thuật-chỉ có khoảng 30–50% số lượng tiểu cầu sống sót qua quá trình cô lập. Hơn nữa, một người nhận thường cần số lượng nhỏ từ hai hoặc nhiều bộ phận hỗ trợ. Số lượng cung cấp này không tương ứng chặt chẽ với số lượng các ca cấy ghép có thể thực hiện, để lại phần lớn bệnh nhân tiểu đường mà không có quyền truy cập.

Những thử thách trong quá trình tái tạo tế bào Beta sau khi thực hiện

Để cấy ghép một phương thuốc khả thi, chúng ta phải tìm ra những trở ngại ngăn ngừa việc cấy ghép tế bào beta tái tạo và duy trì một khối lượng chức năng.

Từ chối và thỉnh cầu tự miễn dịch

Hệ miễn dịch là mối đe dọa lớn nhất cho một tế bào beta được cấy ghép. Mặc dù bị miễn dịch suy giảm, nhiều bệnh nhân bị mất chức năng ghép từ từ do sự kết hợp của khả năng truyền nhiễm (hệ miễn dịch của người nhận tấn công tế bào hiến tặng như nước ngoài) và sự tấn công tự miễn dịch tái diễn (cũng quá trình phá hủy tế bào beta của bệnh nhân).

Sự xúc phạm thất bại

Sau khi được tiêm vào tĩnh mạch cánh cổng, các tiểu cầu phải được đưa vào trong tiểu cầu và thiết lập nguồn cung cấp máu mới (sự kết hợp). Quá trình này không hiệu quả. Trong tuần đầu tiên, 50–70% các tiểu cầu phải chết do chứng giảm đau, viêm nhiễm và thiếu hỗ trợ vật lý biến động. Chỉ những người sống sót có khả năng sinh sản, nhưng vi sinh mạch gan không tự nhiên có khả năng tái tạo tế bào dạng.

Giới hạn khả năng tái tạo của tế bào Dotor Beta

Ngay cả trong điều kiện lý tưởng, tế bào beta người trưởng thành có tỷ lệ tái tạo thấp hơn tế bào beta. Điều này có nghĩa là một bản ghép bắt đầu với, có độ tương đương (IEQs) sẽ tự nhiên giảm nếu nó không thể thay thế tế bào bị mất đi đến mức độ tổng hợp hay trầm cảm. Các nhà nghiên cứu đã quan sát thấy rằng một số tế bào beta trong các bản ghép dài hạn có thể hiển thị các dấu hiệu tăng trưởng, nhưng không đủ để giảm dần.

Chiến lược để đẩy mạnh việc tái tạo tế bào Beta trong việc thực hiện kế hoạch

Một kho vũ khí đang phát triển nhắm đến việc vượt qua những rào cản và những tế bào thử nghiệm mới được cấy ghép hay những tế bào mới được tạo ra để phát triển và tái tạo.

Tế bào Beta bị nhiễm khuẩn gốc

Có lẽ sự tiến triển thú vị nhất là việc sử dụng tế bào gốc đa năng (ô-mi gốc từ tế bào gốc đa năng) để tạo ra những tế bào chất hữu cơ không giới hạn trong phòng thí nghiệm. Các công ty như thuốc Vertex đã khởi động thử nghiệm lâm sàng với tế bào gốc (VX-80) đã cho thấy khả năng phục hồi lượng insulin trong một vài bệnh nhân được điều trị. Những tế bào này có thể được sản sinh trong các khối lượng lớn, tiêu chuẩn hóa, loại bỏ sự thiếu hụt. Hơn nữa, chúng có thể được chuyển hóa để tránh hệ miễn dịch, hoặc giảm khả năng gây ảnh hưởng miễn dịch.

Gen được điều chỉnh để tăng cường sự sống của tế bào và sự gia tăng

CRISPR-Cas9 và các công cụ gen khác để hỗ trợ việc tạo mạch (hình dạng mạch máu) có thể giúp các nhà nghiên cứu đề kháng hơn với sự tấn công của hệ miễn dịch, giảm sút và chứng biếng ăn. Chẳng hạn, việc chèn gen bảo vệ chống lại cytokines hoặc tăng cường các tế bào sinh mạch (hình mạch máu) có thể làm tăng sự tăng trưởng gen (không dung nạp insulin). Hơn nữa, việc sửa đổi như các đường dẫn của PI3K/At hoặc INK4/AR/Fnesc có thể tăng tốc độ tái tạo tế bào phát triển không dung nạp (không có khả năng dẫn đến insulin).

Sự sáng tạo và cách thực thi

Để bảo vệ tế bào beta được cấy ghép khỏi sự phá hủy miễn dịch mà không cần quá tải miễn dịch hệ thống, hai chiến lược chính được điều tra: sự kết dính vĩ mô, nơi các tiểu cầu được nuôi trong một thiết bị bán chịu đựng để cho phép lượng đường huyết và insulin đi qua nhưng ngăn chặn tế bào miễn dịch, và việc tách các tế bào vi mô, nơi các hạt được bao phủ bởi các chất alginate hoặc các chất hydrogel khác. Các nghiên cứu lâm sàng ban đầu cho thấy các tế bào có thể tồn tại hàng tháng, nhưng xơ (n hóa) các vật liệu mới, như là chất ba phân tử, như là chất lỏng sợi sóng ba chiều (t-ztline) đã được cải thiện trong mô hình thủy cầu sinh học.

Sự gia tăng các yếu tố và sự định hướng đường hầm

Nhận diện các yếu tố kích thích tế bào beta là một mục tiêu nghiên cứu chính. Biến đổi yếu tố tăng trưởng ata (TGF-G-G-G) chẳng hạn, hoạt động như một bẻ gãy sự phát triển của tế bào beta; chặn con đường này với phân tử nhỏ có thể tăng tính lặp lại. Tương tự, chất béo (Osteprotegerin), và các hóc môn prolatin được chỉ ra để kích thích sự mở rộng tế bào trong mô hình động vật.

Sự chuyển đổi của các tế bào không có tính chất beta

Một cách khác để tái tạo tế bào tụy của bệnh nhân (ô-ta-ta-xin) thành tế bào beta, còn ở chuột, biểu hiện của các yếu tố chuyển đổi chủ yếu như Pdx1, Ngn3, và MafA có thể tái lập trình các tế bào kháng sinh thành tế bào beta. Trong việc cấy ghép, nếu một phần nhỏ tuyến tụy của người nhận có thể được chuyển đổi, nó có thể giảm nhu cầu cho người hiến. Tuy nhiên, việc dịch thuật này cho người lớn chứng minh là khó vì các tế bào Acinar của con người không thể tái lập trình lại chức năng.

Quan điểm tương lai: Hướng đến phương pháp chữa bệnh tiểu đường

Sự kết hợp của sinh học và cấy ghép có triển vọng đáng kể về một phương pháp chữa bệnh tiểu đường bền vững, có lẽ cả đời.

  • Các tế bào gốc bị hủy diệt ): Các tế bào gốc tự động iPSC có thể tránh hoàn toàn bị từ chối.
  • cơ quan sinh dục cơ quan sinh dục ): Thay vì cấy ghép từng tế bào riêng lẻ, các nhà nghiên cứu đang xây dựng các mô hình ba chiều bắt chước cấu trúc mã nguồn gốc, hoàn tất với một ống kính ứng dụng và vasculature. Những dạng cơ quan này có thể được tạo ra từ tế bào gốc và kết hợp các vật liệu sinh học tạo ra oxy để cải thiện sự chuyển hóa.
  • Thiết bị tái tạo ): một thiết bị tiếp theo không chỉ bảo vệ tế bào beta mà còn tích cực giải phóng các yếu tố tăng trưởng hoặc điều chỉnh môi trường để thúc đẩy sự tái tạo có thể biến đổi từ một lần cấy ghép thành một liệu pháp tự duy trì.
  • Sự kết hợp với các chế độ miễn dịch mới ): thuốc kích thích sự khoan dung miễn dịch (v. d., kháng thể chống CD3, liệu pháp điều tiết T có thể cho phép môi trường cấy ghép trở nên dễ dàng hơn để tái tạo. Các thử nghiệm sớm kết hợp việc cấy ghép với Treg infuction đã cho thấy kết quả khích lệ.

Điều quan trọng là để giảm thiểu sự lạc quan với chủ nghĩa thực tế. phục hồi tế bào Beta chưa phải là một công cụ lâm sàng thường xuyên. nhiều chướng ngại vật vẫn còn, bao gồm đảm bảo sự an toàn của tế bào di truyền (để ngăn ngừa ung thư), tăng cường sản xuất các hạt tế bào gốc, và chứng minh tính bền lâu trong các thử nghiệm lâm sàng lớn. nhưng tốc độ khám phá đang tăng tốc độ đầu tư hàng tỷ đô la và hàng trăm nhóm nghiên cứu trên toàn thế giới, nó là hợp lý để mong đợi sự kết hợp của việc cấy ghép và tái tạo sẽ trở thành một liệu pháp trị liệu chuẩn trong thế kỷ này.

Kết luận

Việc tái tạo tế bào Beta là chìa khóa để mở ra tiềm năng của việc cấy ghép như một phương pháp chữa trị bệnh tiểu đường. hay một sự kết hợp của những chiến lược này, mục tiêu rõ ràng: cung cấp cho bệnh nhân những tế bào có thể cảm nhận, đáp ứng, quan trọng, hồi phục, và sự tiến bộ trong thập kỷ qua, tạo ra hy vọng rằng sự hiện thực này sẽ trở thành hiện thực cho hàng triệu người trên thế giới.

Để đọc thêm về những tiến bộ mới nhất, hãy xem xét tài nguyên từ Viện Quốc Gia ), Viện Di trú, Khoa Học và Bệnh Suy Học, [NIDDK:1) ), ); CL , và những bài phê bình gần đây trong