儿童病毒感染如何使免疫系统成为自主免疫的支柱

病毒感染是成长过程中几乎普遍的一部分。 从常见的寒冷到鸡尾花,大多数儿童在成年前都遇到数十种病毒。 几十年来,这些感染大多被认为是无害的通过仪式。 但越来越多的证据表明,某些病毒感染在童年时期会产生长期的后果,包括引发多年甚至几十年后可能出现的自发免疫反应。 理解这种联系不仅仅是学术性的,而且对影响全世界数百万人的自发免疫疾病的预防、早期诊断和治疗具有实际影响。

自动免疫流行病:更仔细的观察

自动免疫疾病现在影响着全球人口的5-10%,发达国家的发病率上升。 尽管遗传学显然扮演了角色 — — 家庭历史仍然是最强的风险因素之一 — — 在过去一个世纪里,病例的迅速增加强烈地表明了环境触发因素。 在这些触发因素中,传染性因素,特别是病毒,一直是密集调查的主题。 主要的假设是,在关键发育窗口中,基因偏好和特定环境暴露相结合,可能会破坏免疫系统区分自我和非自我的能力。

儿童时期是一个特别脆弱的时期。 免疫系统仍在成熟,在对病原体进行有力防御的同时学会容忍无害的抗原。 这种微妙的平衡可能来自病毒感染,这种感染要么模仿自抗原,要么对组织造成附带损害,从而使通常隐蔽的蛋白质受到免疫监视。 其结果是,在遗传上易受感染的儿童可能开始慢性自体免疫过程。

理解自动免疫对策:免疫系统的身份危机

当免疫系统错误地将身体的细胞、组织或器官当作外来入侵者时,就会发生自发免疫反应。 这可能导致炎症、组织损伤和临床疾病。 例如:

  • 第1类糖尿病-胰腺中胰岛素生成β细胞被破坏.
  • 多发性硬化-免疫性地攻击神经元的肌髓外壳.
  • 血栓关节炎- 关节管炎.
  • systemic lupus erthematosus -抗体对DNA,细胞蛋白等自成份的攻击.
  • 桥本甲状腺炎-甲状腺自体免疫破坏.

自动免疫并不是一个全无现象。 许多人在没有出现临床症状的情况下,就循环了自体抗体或自反应免疫细胞。 疾病通常需要额外的因素 — — 如第二次感染、激素变化或组织伤害 — — 将平衡从良性自体免疫向活性病理学倾斜。 这种复杂性使得确定单一原因具有挑战性,但也为干预打开了窗口。

儿童病毒感染与自动免疫之间的联系

流行病学研究将几起常见儿童病毒感染与生命后期特定自发性免疫疾病的风险增加联系起来,这些关联的强度各不相同,但模式一致,值得认真调查。

爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)和多发性硬化症

可能最有据可查的是Epstein-Barr病毒的感染与随后多发性硬化症(MS)之间的关联。EBV是一种感染全世界90%以上成年人的草皮病毒,通常在童年或青春期。在2022年的标志性研究中,发表于科学],研究人员分析了来自超过一千万美国军人的血清样本,发现与EBV感染后感染的风险相比,MS的风险增加了32倍。其他经过测试的病毒没有表现出类似的效果。 这项研究提供了迄今为止将特定病毒感染与自发性疾病联系起来的最有力的因果关系。

机械上,EBV具有多个特征,可以使它成为可信的触发器。 它会感染B细胞,也就是产生抗体的细胞,并能够形成终生的潜在感染。 已经证明了EBV核抗原(EBNA-1)和 myelin蛋白GlialCAM之间的分子模仿,从而有可能解释针对病毒的免疫反应如何与中枢神经系统发生交叉反应。

肠道病毒和 1 型糖尿病

肠道病毒,特别是Coxsackie B病毒,多次被牵连到1型糖尿病(T1D)的发病中,这些病毒是儿童轻度呼吸道和胃肠道感染的常见原因. A 2019 meta分析,发表于Diabetologia ,发现肠道病毒感染与Islet自体抗体的发病之间有重大联系,这是T1D的最早标志. 所拟议的机制涉及直接感染并破坏胰细胞,再加上旁观者激活自体T细胞,从而攻击其余的β细胞.

跟踪T1D基因风险儿童的预测研究表明,肠道病毒感染往往在出现自体抗体之前几个月到几年。 时机似乎很关键:幼儿期的感染,特别是一至三岁的感染,与风险最高有关。

克多米加洛病毒(CMV)和系统化克多斯病毒(Systemetamatosus)

另一类疱疹病毒Cytomegalo virus,在一些研究中与系统性狼疮红外线病毒(SLE)有关. CMV感染在健康儿童中一般是无症状的,但可导致持续的免疫活化. 研究人员已经确定了CMV蛋白与狼疮自体抗原之间的分子模仿,CMV血清在狼疮患者中比控制中更常见,然而,证据与EBV和肠道病毒相比,一致性较低,一些研究甚至建议在某些自体免疫模型中CMV起到保护作用.

其他正在调查的病毒

Rotavirus,曾经是造成儿童严重腹泻的主要原因,但在某些研究中,它与Islet自体免疫有关,尽管引进了轮状病毒疫苗似乎降低了这种危险。 婴儿期乙型肝炎病毒[感染与增加自体免疫性肝炎的风险以及可能还有其他自体免疫状况有关。甚至influenza[和[seasonal conavirues)]正在作为潜在触发因素进行研究,特别是鉴于其记录表明某些病人具有诱发性自体免疫的能力。

时间和年龄:可接受性的关键窗口

并非所有儿童病毒感染都具有同样的风险,感染发生的年龄可能与病毒本身一样重要,生命的最初几年,当免疫系统仍在学习耐受性时,特别敏感。 这一时期的感染可能破坏免疫调节的建立,或积极促进自发性。 例如,青少年和年轻成人的脑外病毒感染与传染性单核化和高致性病的风险有关,而儿童早期的感染往往没有症状,也许不太可能引发免疫性免疫,尽管这一点尚未完全了解。

触发自动免疫机制:分子相撞球

了解病毒可据以引发自体免疫反应的具体机制对于制定有针对性的干预措施至关重要,已经确定了多种途径,它们并非相互排斥。

分子模拟

这是研究最广泛的机制. 某些病毒蛋白含有与人类蛋白质结构相类似的氨基酸序列. 当免疫系统对病毒蛋白进行响应时,产生的抗体或T细胞会无意中攻击宿主自身的组织. 例如,EBV蛋白 EBNA-1与人类的 myelin蛋白 GlialCAM 共享序列,而抗体与 EBNA-1 的抗体可以与 GlialCAM 发生交叉反应,导致MS 的去米化特征. 同样地,肠道病毒 VP1 蛋白与 Excutionacate decarboxylase (GAD) 共享了上位素,它是 1 型糖尿病的关键靶点.

旁观者激活和Epitope 扩散

当病毒感染一个组织时,它直接杀死被感染的细胞(或引发免疫细胞对其的破坏 ) 。 这释放出大量通常被隔离在细胞内的自抗原,如DNA、肝脏和细胞内酶。 该地区的腺细胞取出这些自抗原,并呈向T细胞。在病毒感染所创造的极具煽动性的环境中,一些自抗原可能会被激活 — — 这是一种称为旁观活化的过程。 随着时间的推移,免疫反应可以扩散到更多的自抗原(epitope supplace),从而扩大自发免疫攻击。

活性持久性和慢性免疫活性

病毒如EBV和CMV在宿主体内建立了终生的耐受性,定期再激活,这导致了慢性免疫活化,持续地低水平刺激了B和T细胞. 多年来,这种持续的活化可以推动自反应克隆的扩张,否则可以通过调控机制来消灭. 慢性病毒感染还会导致干扰素和其他炎症细胞的升高,从而会进一步破坏免疫耐受性.

T管理单元的规范(Tregs)

调节T细胞是T细胞的一个子集,它们能积极抑制免疫反应并保持自抗原的耐受性. 一些病毒可以直接感染或调节Tregs,降低其抑制功能. 例如,[ 研究表明,EBV可以在急性感染时损害Treg活性,使自发T细胞能够逃脱控制. 这种效应在大多数儿童身上可能是短暂的,但是在遗传上有缺陷的,可以足以将平衡倾斜到免疫上.

改变的类似收发器(TLR)信号

许多病毒激活TLR,它们是免疫细胞上的模式识别受体. 长时间或夸大TLR信号会通过促进活化产生自抗原的腺细胞并诱发BAFF(B细胞活性因子)等自抗体诱导细胞基的生成来打破耐受性,这种机制对于引发强先天免疫反应的病毒,如流感和呼吸道同步病毒(RSV)特别相关.

临床影响:从法官到床边

认识到儿童病毒感染与免疫能力之间的联系,为减轻疾病负担开辟了多条实际途径。

接种:防疫第一线

预防接种可能是最有力的措施。疫苗已证明在减少某些自体免疫疾病的发病率方面已经有效。例如,引进轮状病毒疫苗与减少岛状自体免疫的风险有关。乙型肝炎疫苗在许多地区消除了自体免疫性肝炎的一个主要诱发因素。发展一种免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫性免疫

抗病毒预防与治疗

对于遗传性高的自发性免疫疾病儿童,急性感染期间的早期抗病毒疗法可能有助于预防自发性免疫的起动。 虽然目前这不是标准做法,但临床试验正在探索在脑外膜炎阳性个体中使用抗病毒药物,如活体环活性免疫素阳性病毒。 挑战在于尽早识别高危儿童并确保抗病毒治疗既安全又有效,其用途超出了最初的表示。

免疫运动和容忍介绍

研究人员也在研究如何在引发感染后重新建立免疫耐受性。 这可能涉及使用低剂量的拉帕米霉素抑制自发T细胞中的MTOR信号,或使用能诱发特定自抗原耐受性的专门活性肽。 其他方法包括使用活性素来调节肠道微生,这在免疫调节中起着关键作用,并可能影响病毒触发自免疫的易感性。

未来方向: 解开复杂网络

尽管取得了显著进展,但许多问题依然存在。 为什么只有少数受感染儿童会发展出自我免疫反应? 需要什么基因倾向的确切门槛? 微生物如何与病毒感染相互作用来影响自我免疫风险? 在临床症状出现之前,我们是否能够预测——并预防——免疫?

未来研究可能侧重于从出生开始就跟踪儿童的大规模潜在群体研究、感染监测、免疫标记和自体抗体的出现。 使用多相学方法(基因组学、转录组学、蛋白质组学、元组学)和先进的计算模型将有助于确定最关键的途径。 国家过敏和传染病研究所[]正在积极资助这类研究,认识到早期干预的潜力。

个性化的医学最终可以让我们对新生儿进行高风险遗传标记筛选,然后设计出针对个人的疫苗、抗病毒预防以及整个儿童期免疫监测时间表。 这可以将当前对自体免疫疾病的反应性方法转变为一种主动的预防模式。

结论:呼吁继续保持警惕并开展研究

儿童时期的病毒感染仍然普遍存在,但是它们与自体免疫疾病的关系远非简单。 将特定病毒如EBV、肠道病毒和CMV与MS、1型糖尿病和狼疮等病症联系起来的证据是令人信服的,但并不意味着每一次感染都会导致自体免疫。 相反,这些感染似乎对基因易感的个人来说是必要的,但不足以引发。 感染的时间、儿童的免疫状况以及额外的环境因素的存在都改变了风险。

这对父母和临床医生意味着预防和管理儿童感染仍然很重要,这不仅对眼前的健康,而且对长期免疫健康都很重要。疫苗是我们掌握的最有力的工具。 随着研究的继续,我们可能很快会有更多的干预,进一步减轻自体免疫疾病的负担,而这些疾病在童年时往往悄悄地开始。 常见的感冒疾病和终生自体免疫疾病之间的联系似乎不可能实现,但科学越来越明确:有一种联系,而理解它为预防提供了希望。