理解SGLT2 干扰器及其胃肠侧效应

乙型糖糖联运剂(SGLT2)抑制剂改变了对2型糖尿病、心力衰竭和慢性肾病的管理。 甲型糖联运剂、Dapagliflozin、empagliflozin等药物和ertliflozin工作,阻断了近肾管中葡萄糖再吸收,导致甘油中毒和血糖水平的适度下降。除了甘油控制外,这些药物还提供了重要的心血管和肾保护,使其成为许多临床指南中的优先选择。但是,一部分患者出现肠胃症状,包括恶心、腹泻、腹部出血和不适症,这可能会损害生命的坚持和质量。 了解这些副作用的推动机制,执行有针对性的管理战略,对于在尽量减少病人痛苦的同时优化治疗结果至关重要。

与SGLT2抑制剂的胃肠道症状流行病学

胃肠道不良事件发生在大约5-10%的患者中,他们根据随机控制试验和市场营销后监测数据,启动了SGLT2抑制剂疗法。 这些影响通常在治疗前两至四周内轻而易举地得到缓解。 然而,一小部分患者估计1-3-X-症状持续或恶化,导致剂量减少或中止。 2021年的一次包括超过45 000名参与者的元分析证实,SGLT2抑制剂与腹泻(风险比1.25)和恶心(风险比1.18)的增幅相比,略有但统计上显著地增长。 其发病率似乎取决于剂量,与GI病症有关的比例较高。 每日300毫克的Canagliflozin显示,与Empagliflozin 25毫克或Dapagliflozin 10毫克相比,腹泻率略高,尽管不同剂之间的差别很小,而且并不总是在临床上显著。

病理学:为什么SGLT2 干扰器导致胃肠道不适

SGLT2抑制剂引发的GI症状的内在机制并不被完全理解,但基于临床观察和临床前研究,提出了多条路径。 了解这些机制可以帮助临床医生更有效地预测和管理症状。

口腔腹泻和异地结膜发酵

主要的机理是增加向下胃肠道输送葡萄糖。这些剂通过阻塞SGLT2受体在肾脏中会增加尿道葡萄糖分泌,但也会使肠道葡萄糖浓度增加,但也有其意义。这种未吸收的葡萄糖会到达结肠,由活体细菌发酵。发酵过程会产生短链脂肪酸(乙酸盐,丙酸盐,丁酸盐)和气体(氢,甲烷,二氧化碳),这些可引起口出血,出血和腹出血。葡萄糖及其发酵产生的口出血梯度将水分引入结肠道,导致松散或水分道。这种机制类似于用α-克氨酸酶抑制剂(carbose)所看到的痢酸,尽管体积一般不太明显。

Gut 微生体 运动和分生体

动物模型和新出现的人类数据表明,SGLT2抑制剂可以改变肠道微生物的成分。在啮齿动物研究中观察到了有益细菌的减少,如]活体细菌和乳道杆菌物种],以及机会性病原体的相对增加,如]] Escherichia coli和Bacteroides[物种]。这种活体衰变可能会助长肠道炎、变质和肠道渗透性增加。反过来,这些变化又会加剧GI症状并可能影响系统代谢健康。微生物侵入的程度可能取决于基线微生物多样性、饮食和同时使用药物,这也许可以解释为什么只有子群体在临床上经历了显著的GI效应。

对内生素SGLT受体的直接影响

SGLT1和SGLT2受体不仅在肾脏中表达,而且在肠道神经系统和肠道上皮液中也表达出. SGLT1主要负责小肠中葡萄糖和甘油的吸收. SGLT2受体对SGLT2的选择性大于SGLT1受体,但一些交叉反应发生在较高的药物浓度上. 肠道SGLT1的抑制在理论上可以降低葡萄糖的吸收,进一步增加送入结肠的葡萄糖负荷. 此外,SGLT2受体在肠道上可能影响肠道运动和分泌. 人类对这些直接作用的净作用没有很好的特征,但可能有助于改变肠道习惯和腹部症状.

个人可接受性因素

并非所有患者都经历过GI的副作用,这表明个人易感性起着作用. 可能增加风险的因素包括:肠道基线紊乱,如可刺激性肠道综合征或炎性肠道疾病;同时使用导致GI不适的其他药物(特别是美容素和GLP-1受体激动剂);SGLT运输器或药物代谢酶中的遗传多态;以及饮食因素,如高纤维摄入或饮食模式的迅速变化;由于药物清关改变和基准GI投诉的可能性较高,老年人和肾功能降低的老年人也更容易感染。

临床展示和差别诊断

承认SGLT2抑制剂相关GI的典型表现对于区分它和其他原因很重要。症状一般在开始治疗的头几天到几周内出现。 最常见的模式包括:松弛的凳子或增加凳子频率(通常被描述为紧急而非水分 ) 、 早上或空腹上可能更糟糕的轻度恶心、食后上下腹胀或出血以及间歇性腹部抽筋。 这些症状通常都是自我限制的,并随着持续使用而改善。 然而,当症状严重、持续或非典型时,必须考虑其他情况。

不同诊断应包括美成虫引起的GI不耐受症,这种不耐受症可以模仿SGLT2抑制剂的效果,在两种药剂一起使用时往往会添加添加剂。 如果症状伴有发烧、呕吐或 myalgias,那么急性胃肠炎就应该被怀疑。 胰腺炎虽然罕见,但与SGLT2抑制剂一起报告,可能伴有严重的肠道疼痛,向后部、恶心和呕吐。 Gallbladder疾病,特别是体重快速下降的病人,也会导致类似的症状。 在心脏衰竭的病人中,同时使用循环分泌物可能会造成电解障碍,从而恶化GI的症状。 仔细的历史,包括与药物启动和剂量变化有关的症状发作的时间,有助于缩小差异。

管理胃肠道疾病循证战略

大部分SGLT2抑制剂GI引起的困扰病例可以通过非药物调整和病人教育来管理。 建议采取分步走的方法,从最简单的干预开始,并根据症状严重性和持久性而视需要升级。

优化剂量和调剂

开始最低批准剂量的治疗并逐步进行乳化是防止GI副作用的单一最有效的策略。对于Canagliflozin,起始剂量为每天100毫克,在4至12周后,根据甘油反应和可耐性,可选择增加至300毫克。 同样,dapagliflozin可以在每天5毫克(在许多管辖区有非标签,但有临床经验支持)开始,然后才能升入标准10毫克剂量。 这一分步法允许肠道微生物和肠道黏液适应增加的克糖负荷。 一项小型的预期研究发现,与Canagliflozin 100毫克的不良GI事件相比,在300毫克时立即启动,两周的注射减少33%,但不影响三个月的甘油控制。 对于在开始剂量时出现症状的病人,延长了乳化前的时间,或无限期地维持较低的剂量,可能是合适的。

粮食管理

服用SGLT2抑制剂可以大大地降低GI症状。 食物延迟胃空出,缓冲肠道中葡萄糖的口感作用,并刺激消化酶释放,从而增强耐受性。 恶心的病人应该接受当天最大一顿的药物,主要是早餐或午餐。 对于主要症状为腹泻的人,服用小吃而不是大吃可以带来更大的好处,因为可以最大限度地减少寄给肠道的糖总负荷。 时间的一致性很重要;每天服用药物有助于消化系统入内并减少症状的多变性。 美国糖尿病协会的临床实践点特别建议在当天第一顿食前服用可兰佛罗津来改善肠胃耐受性。

水解和电解支持

SGLT2抑制剂会增加泌尿出量,脱水会恶化GI症状,特别是在出现痢疾时。患者应该被劝导保持足够的流体摄入量,每天至少摄取1.5至2升。对于出现前排痢、含电解质饮料或口服再水溶液的人来说,可以帮助维持钠和钾的平衡。 咖啡因和酒精应该受到限制,因为两者都能够增加肠道运动并恶化脱水。 对血清电解剂,特别是钠、钾和镁的基线和定期监测,对于老年人和肾功能障碍者或同时服用阴道抑制剂者来说是可取的。 早有排泄性肠道综合症的患者可以从更积极的水分泌出物中得益来,以抵消其下排痢的口炎成分。

饮食调整

饮食修饰可以大大降低开始SGLT2抑制剂的患者的GI症状. 食用量更小,更频繁(每天5到6次)地分配葡萄糖负荷,防止结肠中出现大面积的骨质转变. 强调可溶性纤维源如燕麦,香蕉,苹果酱和被剥取的土豆能通过吸收过量的水和减慢肠道转道来帮助工具的稳定性正常化. 相形之下,大量不溶性纤维或高FODMAP食品(雄鹿,大蒜,大豆,克西里弗斯蔬菜,小麦)可能会加剧气,出血,并在初期调整期间受到限制. 在注册饮食家的指导下实施低FODMAP饮食,为期两到四周,有助于识别出具体的触发食物. 减少或消除像地心醇,克西利特醇,曼尼特醇等在无糖产品中很常见,也可以提供缓解,因为这些化合物的吸收不良,并会导致出出出血栓,并减少腹泻,同时减少腹痛,对患者进行减肥胖,对口服等药物进行逐渐进行增生,对治疗。

抗生素和微生素支持

新出现的证据表明,对补充活性物质的研究可能有助于缓解SGLT2抑制剂引起的呼吸道障碍并减少GI症状。对于启动Dapaglifozin的病人,对使用多侧道活性物质(1×10^9 CFU日)的GI不良事件进行了随机试验,比起PAUBI,需要更大的确认研究。虽然pABIT尚不是标准做法,但是对于有持续症状的病人来说,它们是安全、低风险的副体。应该从有名气的制造商中挑选出在过期之前提供可行生物证据的产品。如FPAGIFLFOZIN, 预防性纤维纤维, 包括抗菌素和抗菌素等, 都可以在不出现前期得到治疗。

并行药品管理

许多2型糖尿病患者服用了多剂药物,这些药物影响了胃道. Metformin尤其导致GI耐受性高达30%的使用者,与SGLT2抑制剂相结合可产生添加效应. 相继方法可以帮助识别主要发病剂:调整元素为延长释放剂(Glucophage XR)或降低剂量,但不会改变SGLT2抑制剂. GLP-1受体激动剂(如:脂酰胺,血浆和硫酸)也是常见的致恶心,呕吐和痢疾等症状,特别是在剂量升高期间. 如果SGLT2抑制剂被添加到GLP-1激动剂中,那么与每种药物相关的时间症状就可以指导调整. 其他药物如生化素、抗生素、克辛酸和NSAID等,可以独立地使GI心烦恼并应当接受审查. 对于多发性药物,对连续中止或减少剂量的试验可以澄清一种药物。

特别人口和考虑

老年人和弱势人口

老年更容易遭受SGLT2抑制剂引起的GI副作用,其原因是胃肠功能与年龄相关变化、肾储备减少和多药性。 腹泻导致脱水会迅速导致骨髓下垂、倒地和急性肾损伤。 电解质扰动的风险也更高。在这些人中,从最低剂量开始,慢慢地进行乳化尤为重要。 密切监控肾功能、电解质和头四至八周治疗期间的水分状态可以防止并发症。 出现前方便秘或外膜失禁可能使症状评估复杂化,因此,每次访问时都有必要直接询问肠道习惯。

患有前刺激性肠道综合症的患者

肠道炎综合征(IBS)患者代表着一个特别有挑战性的群体,因为SGLT2抑制剂疗法可以加重其基线症状。 这些药剂引起的口出血腹泻可能会恶化IBS-D(腹泻-主要性IBS),而发作和发气则会加剧IBS-C(便秘-主要性IBS)和IBS-M(混合),对这些患者来说,在调整期间可能需要一种主动的方法,包括饮食咨询、活性治疗和使用抗痢药剂(需要时使用过百胺剂 ) 。 在严重的情况下,选择一种不影响肠道的替代糖低毒剂可能更为合适。 共同决策至关重要,它权衡SGLT2抑制抑制症的潜在恶化作用的心血管和肾上的好处。

慢性肾病患者

SGLT2抑制剂越来越多地被慢性肾病患者用于再保护作用. 在这个人群中,由于清除减少而导致的药物积累可能在理论上增加GI副作用的风险. Empagliflorzin和dapagliflorzin在CKD中证据最有力,并且一般都非常被容忍,但表明对GI的抱怨进行仔细监测. 肾功能降低也损害了人体处理流体和电解质转移的能力,因此痢疾可以产生更严重的后果. 维持足够的水分并监测电解质对于SGLT2抑制剂疗法的CKD患者来说特别重要.

何时到埃斯卡拉特护理

尽管管理优化,但一些患者仍会出现严重或持续的胃肠道症状,需要医疗护理。红旗包括:大量腹泻持续48小时以上,特别是有干口、骨质下垂、尿出量减少等脱水迹象。持续呕吐,无法进行足够的口服摄入或药物坚持性,值得评估。严重的腹痛局部到右上四角或上腹腔部,可表明急性胰腺炎或双管病,这两种都是SGLT2抑制剂疗法的罕见但据报的并发症。血道或黑道指肠出血,需要紧急评估。一个月内无心重度下降5%以上,即出血,或暗尿可能表明肝损伤,这是与Canagliflozin有关的极罕见而严重的不良事件。在这种情况下,暂时停止SGLT2抑制剂是审慎的,直到病因澄清为止。包括完整的血清、综合代谢面、肝功能测试、以及氨酶和唇膜在内的基础研究。

替代性战略和治疗性转变

如果尽管采取了各种干预措施,但GI症状仍然存在,而且严重地损害生活质量,那么就应考虑采用其他方法。如果在SGLT2抑制剂类别内换用另一种药剂,那么,随着个人的可耐性变化,这种药物可能有效。例如,empagliflozin 25 mg的腹泻发病率与头到头研究中canagliflozin 300 mg相比,报告得量略低。最新的FDA核准剂-bexagliflozin也可能是一种选择。或者,转而使用另一种糖低药可能是必要的。DPP-4抑制剂(西塔利平剂、沙克利平剂、利平剂)一般是中性,而且GI副作用非常低。Thiazolidinediones(politazone)很少引起GI的心律动,但具有低效。Sulfonyus与低效有关,对口服药或需要强化治疗的病人来说,胰岛素治疗后,成功避免了心动静脉减退药。

患者教育和交流

胃肠道症状往往被报告不足,因为病人可能认为它们是糖尿病管理中不可避免的部分。 保健人员在每次后续访问时都应该主动询问GI健康情况,使用“自开始使用这种药物以来,你是否注意到你的消化习惯或肠道习惯有任何变化”之类的开放式问题。 胃肠道症状评级(GSRS)等验证工具可以量化严重程度并识别最烦恼的症状。病人教育应该强调,GI的副作用大多是暂时的,可以简单的策略加以管理。 描述逐步方法的书面材料——从低剂量开始用药、留水和进行饮食调整——可以加强口头指导。记录剂量、用餐和肠道运动时间的症状日记可以帮助病人和临床医生确定模式并优化管理。同伴支助团体和糖尿病教育者可以提供实用的提示和情感支持。在症状出现时,早期与护理小组接触可以进行调整,以保持对口感的控制,并保留SGLT2抑制疗法的长期好处。

结论

与SGLT2抑制剂有关的胃肠道不适是一种公认的但可管理的不利影响,不应自动导致治疗停止。 一种结构分明、有步骤的方法——从低剂量开始,用食物定时取药,优化水分和电解质,进行饮食改良,考虑活体,审查同时配有的药物——解决或大大减少大多数病人的症状。当症状严重或持续时,必须及时进行医学评估,排除严重病理学,并探索班内外的替代药剂。通过谨慎的管理和积极的沟通,大多数个人能够继续受益于SGLT2抑制作用的心血管、肾脏和代谢优势。

外部资源: