理解糖尿病:两个具有共有遗传线条的特异性条件

糖尿病是21世纪最严重的慢性健康挑战之一,根据国际糖尿病联合会的资料,全球有超过5.3亿成年人受到影响。 虽然生活方式和环境因素主导了公共话语,但1型和2型糖尿病的遗传基础在确定个人风险方面起着深远作用。 了解这些遗传影响不仅可以揭示一些人为何会发展糖尿病,而其他人则不会发展,而且还为个性化预防和治疗战略打开了大门。 本条探讨了遗传如何助长发展1型和2型糖尿病的风险、所涉关键基因以及基因与环境的相互作用如何形成疾病结果。

糖尿病大致分为两种主要的型和mdash; 第1型和第2型和mdash; 具有明显的病理、发病年龄和风险因素特征。 第1型糖尿病是一种自体免疫疾病,其特点是胰腺内胰岛素生成的β细胞被摧毁,导致绝对胰岛素缺乏。它通常表现在童年或青春期,但可以在任何年龄发展。 第2型糖尿病是由胰岛素抗药性所驱动的一种代谢障碍,与肥胖、身体不活和衰老密切相关。 尽管这些差异很大,遗传学是影响两种形式易感的通脉,尽管机制和特定基因涉及的差别很大。

第1型糖尿病的遗传因素

T1D是多源自体免疫障碍的典型例子,免疫系统错误地瞄准了身体本身胰岛素生成细胞。 遗传作用很大,从双胞胎研究中得出的遗传学估计值在70%至88%之间。 这意味着如果一个双胞胎发展出T1D,另一个双胞胎也有70-88 % 的机会发展它,而一般人群中这个概率约为0.4%。 风险来自多个基因,其中许多基因都涉及免疫调节和β细胞功能。

人类取出细胞抗原(HLA)区

T1D最重要的遗传决定因素位于HLA区域中,位于6号染色体上,这个基因组群密集,负责免疫系统功能. HLA II类基因和mdash;特别是]HLA-DRB1,HLA-DQA1],以及HLA-DQB1和mdash; 大约40%-50%的遗传风险。特定杂交型,如DR3-DQ2和DR4-DQ8,与易感性增加密切相关,而杂交型DR15-DQ6是保护性的。这些基因编码分子向T细胞呈现抗原;当变异体触发对泛氏β细胞的不适当的自体免疫反应时,疾病过程就会出现高危险HLA 基因型和活体基因型,在一般环境中识别HLA-风险的活度增加5-D风险的T1D风险。

非HLA 基因促进 T1D 风险

通过基因组全相干研究,已经确定了60多处非高血压聚物,这些研究调节了T1D风险。

  • INS基因:在胸腺胰岛素基因影响胰岛素表达附近可变数连发(VNTR),影响免疫耐受性. 更短的VNTR与胸腺表达减少和T1D风险增加有关,因为发育中的免疫细胞无法识别胰岛素为自体.
  • CTLA-4 和PTPN22[]:这些基因调节了T细胞活化和免疫检查点控制. 使调控T细胞功能降低的变体使个体提前到自体免疫. PTPN22 R620W变体是T1D最强的非HLA风险因素之一.
  • IL2RA (CD25): 中间leukin-2受体α链中的变异会影响T细胞的顺势活性,并且通过改变免疫调节而已经与T1D相接.
  • IFIH1:这个基因编码出一种能检测出病毒RNA并触发抗病毒免疫反应的蛋白质. 稀有的可降低IFIH1功能的变体是针对T1D的保护性,支持病毒触发假说.

这些变体的累积效应创造了一个多源风险分数,可以将个人分解为高或低风险类别,尽管引发疾病需要环境触发因素。 来自“年轻(TEDDY)研究中糖尿病的环境决定因素”的研究[继续完善这些风险模型。

1型糖尿病的环境触发器

仅靠基因偏好不足以引起T1D;环境因素被认为引发自体免疫攻击。 全世界、特别是工业化国家T1D发病率的上升表明,环境变化正在加速基因易发人群的疾病发作。 出现了三种主要假设:

  • 病毒感染:肠道病毒,特别是克萨克病毒B被牵连引发了β-细胞自免疫. 分子仿真机制表明病毒蛋白类似β-细胞抗原,导致交叉反应. T1D诊断的季节规律和肠道病毒爆发后病例的分组为流行病学提供了支持.
  • 饮食因素:牛乳蛋白,谷分,或维生素D含量低等能早期被引入,可以调节遗传易感婴儿的免疫成熟. 固体食物引入的时间和哺乳时间作为T1D风险的潜在调剂被调查.
  • Gut微生[:早年肠道微生组成中的改变会影响免疫系统发育和炎症,可能影响到T1D风险. 发展岛自免疫的儿童往往显示出与控制相比微生物多样性和细菌特征的降低.

这些相互作用仍在通过大型的远景研究来调查,这些研究将跟踪遗传风险儿童从出生开始,目的是确定环境触发因素和保护因素,为预防战略提供参考。

第2型糖尿病的遗传因素

2型糖尿病具有类似的强性遗传成分,从家庭和双子研究中可以遗传性估计为30-70%。 然而,与T1D不同,T2D的遗传结构具有高度多源性,每个基因中都有数百个常见的变体,以及一些影响较大的罕见变体。 肥胖是主要的风险因素,它分享了相互重叠的遗传,形成了一个复杂的互联风险路径网。

T2D 复制的密钥基因

  • TCF7L2:各种群间最强相通的基因. TCF7L2 中的变体会破坏胰岛素分泌,破坏胰腺β细胞的Wnt信号通路,使T2D风险每危险均增加1.4-至1.7倍,几乎每个研究的种群都复制了这种效果.
  • PPARG:Pro12Ala变体(rs1801282)会减少转录活性并增强胰岛素敏感性,赋予了适度的保护效果. 这个基因编码了过氧化活性活性受体γ,是糖尿病药物的Thiazolidinedione类目标.
  • FTO:脂肪量和肥胖相关基因中常见的内分泌变体rs9939609与体积指数(BMI)的提高有密切的联系,因此也间接地与T2D风险相联. FTO]也可能对独立于消化作用的胰岛素耐受性有直接影响,建议了多种途径来冒险.
  • KCNJ11和ABCC8:这些基因将β细胞中ATP敏感钾通道的子单位编码,调节胰岛素分泌. 功能增生变体会减少胰岛素释放并提升T2D风险,而功能减生变体则会先天性高血糖性.
  • GCK :克卢可金酶中米森塞变体引起2型幼体(MODY)的成熟-接地糖尿病,但常见变体也使一般人群中糖分水平的禁食性能得到调节. 克卢可金酶在β细胞中起到克卢可金酶的感受器作用.
  • MTNR1B :地拉通能受体1B基因中的变体会影响胰岛素分泌并禁食葡萄糖水平,将环状节奏中断与T2D风险相联.

除了单一基因外,现在还使用聚合了上百种变体效应的多源风险分数来预测T2D易感性。 高的PRS可以使开发T2D的风险翻一番,特别是当与肥胖结合时。 随着更大和更加多样化的GWAS的进行,PRS的预测力继续提高。

祖传和人口遗传学的作用

T2D的遗传风险因祖先不同而有很大差异,突出了特定人口研究的重要性。例如, TCF7L2 中常见的变体在欧洲人口中具有更强的影响,而 KCNQ1和 PAX4中的变体在东亚人口中更为突出。非洲-祖先个人的T2D流行率较高,部分原因是胰岛素敏感度和体状遗传学的差异,以及其他人群中常见的独特风险变体。使用 广地研究所的多祖先基因变体学GWAS的研究继续发现特定人口,改进风险预测和潜在的治疗目标。挑战仍然是,大多数遗传研究在欧洲人口中进行,将PRS的可通用性限制在其他群体。

第二类糖尿病的基因环境相互作用

遗传学与环境之间的相互作用对于T2D至关重要,因为生活方式因素不仅具有添加性,而且可以改变基因变异的影响。

  • 基因风险的二调性[:精炼碳水化合物和饱和脂肪中高膳食会放大载体中TCF7L2[风险变体的T2D风险. 相反,富含纤维和健康脂肪的地中海饮食似乎会减轻与多块T2D地块相关的遗传风险.
  • 物理活性作为保护性修饰剂[:正常的物理活性能能能减轻与高PRS有关的风险,突出生活方式干预对遗传倾向的抗药性的潜力. 研究表明, FTO变体的风险增加,与定居载体相比,在身体活性个体中约为30%.
  • 基因改变:基因表达的可复制性变化,而不会改变DNA序列,调解环境暴露的影响。例如,子宫内接触母糖尿病可以改变基因的甲基化[]PPARGC1A,增加后代T2D风险。 这些遗传标记可以持续几十年,甚至可以跨代传播。
  • 社会经济背景:遗传风险变体的影响可以被社会经济因素所放大或缓冲,例如获得健康食物,保健和体育活动的机会.

这些相互作用强调遗传风险不是决定性的。在T1D中,基因与环境的相互作用理解得不太清楚,但据信涉及早期接触,从而引发了基因易感个体的自发免疫。目前来自Type 1糖尿病试验网程序[的研究正在探索环境接触如何与基因先发性相互作用。

预防和管理的影响

遗传知识方面的进步正在转化为临床应用,这些应用正在开始重新塑造糖尿病护理:

  • ” 风险分层[:T1D的基因筛选已经用于研究环境,通过高血压基因识别高危新生儿。 对于T2D,PRS可以补充传统的风险因素,如BMI,家族历史和甘油标记,更准确地针对预防性干预。 糖尿病预防方案表明,生活方式干预将T2D的发病率总体减少了58%,但对于遗传风险高的个人来说,好处更大。
  • 个人生活方式建议:了解一个人的遗传风险可能会增强改变生活方式的动机. 研究表明,告知个人FTO[风险基因型会导致饮食和运动的减重增加,可能是因为信息使得肥胖的遗传成分感觉更可操作.
  • : 药物基因组学[: 遗传变体影响糖尿病药物的反应。例如, TCF7L2 风险载体对硫酰素的反应可能不太好,但受益于其他剂剂。由于[]GCK或HNF1A]变体通常需要特定的治疗,而硫酰素对HNF1A-MODY非常有效。CYP2C9中的变体影响硫酰素代谢和剂量要求。
  • 早期检测并发症:正在开发遗传风险分数来预测糖尿病肾病,肾上腺病和心血管并发症,从而可以更早地进行更积极的风险因素管理.

此外,正在探索基因编辑技术,如CRISPR,作为单一基因糖尿病的潜在治疗方法,尽管这些技术仍然对多基因T1D和T2D具有实验性。 目前的重点是在精确公共卫生框架内利用基因数据,在其中遗传信息指导而不是决定临床决定。

糖尿病遗传学研究的未来方向

该领域在技术进步和大规模协作努力的推动下继续快速发展。 大型生物库,如英国生物银行、芬根和我们所有人,正在通过对不同人群的全源和全源测序,使发现成为可能。

  • 多相相融合:将基因组学与外源学,转录学,蛋白质组学,和元相融合,以了解从基因型到苯基的机械途径。这种系统生物学方法将揭示基因变体如何侵扰生物网络引发疾病。
  • 保护变体发现:识别能防止糖尿病的遗传变体,如 SLC30A8[中罕见的功能失活突变能将T2D风险降低65%,这些自然实验可以为药物开发提供参考,这些人类遗传学中的自然实验能为治疗目标提供强大的验证.
  • 公平多源风险分数:制定在不同人群中表现良好的减贫战略对于避免加剧健康差距至关重要,这需要扩大全球艾滋病评估系统,以包括代表性不足的群体并制订能有力应对祖辈差异的方法。
  • 生命编程:了解子宫接触、母乳喂养、儿童感染和肠道微生物发育如何与遗传风险相互作用,形成糖尿病发作。TEDDY的研究和类似的群体从出生起就跟踪儿童,以确定关键的干预窗口。
  • 单细胞基因组学:将单细胞RNA测序应用到有糖尿病和没有糖尿病的捐赠者所发出的胰岛素分泌物中,以识别风险变体的细胞类型特异性并理解β-细胞异性.

这些努力有望完善风险预测,发现新的治疗目标,并最终通过有针对性的预防和治疗战略来减轻全世界糖尿病的负担。

结论

遗传学对发展一型和二型糖尿病的风险有着强大的影响,尽管其途径是不同的机制。 虽然T1D是由与免疫有关的HLA基因和非HLA基因驱动的,这些基因与环境触发因素相互作用,如病毒感染和饮食因素,但T2D来自复杂的多基因背景,生活方式因素和肥胖强烈地调节了遗传风险。 承认基因偏好不是生命的一命,而是可以通过知情的生活方式选择、定期筛查和适当的医疗干预来管理的风险因素,这既可以增强个人和临床医生的能力。 随着研究不断打破基因与环境之间的复杂舞蹈,真正个性化糖尿病预防和护理的梦想也能够接近现实,预示着在症状出现之前,糖尿病风险可以准确预测和有效缓解的未来。