葡萄糖感知MEMS简介

微电子机理系统(MEMS)代表了微米尺度机械和电子工程的趋同性. 过去十年来,MEMS技术已成为生物医学感知的变革平台,特别是在检测葡萄糖水平方面. 糖尿病影响全球超过5.3亿成年人,需要精确,持续,且侵入性最小的葡萄糖监测,以避免急性并发症和长期器官损伤. 传统葡萄糖依赖需要频繁用指刺血样的酶氨酸方法,造成不适和不易遵守. MEMS基传感器提供了一条途径来克服这些局限性,通过使微型化,高敏感和低功率的装置能够被整合入可穿戴或可植入系统. 本条回顾了MEMS技术的基本原则,材料和制作方面的最新进展,与现代可穿戴性相结合,对糖尿病护理的影响,当前的挑战,以及未来有希望的方向.

MEMS技术的基本原理

制造和微型化

MEMS设备是使用半导体相干工艺制造的,如光平相干、深活性离子蚀刻和薄膜沉积等。这些技术可以使微型机械结构——干燥器、膜、微氟通道和电容板——在硅或玻璃底板上制造出;在单瓦器上分批制造上千个相同的设备的能力降低了单位成本,支持一次性或可再使用的传感器的大规模生产。在糖感测中,MEMS传感器的活性面积可小到几百平方微米,从而能够在针尖上或微氟道内放置接接液取样。这种微型化对于减少组织创伤和改善持续监测期间的病人舒适度至关重要。

遥感机制

MEMS葡萄糖传感器一般通过几种转录机制之一运行. 电容传感器检测出由葡萄糖与功能化表面结合而导致的电离性质变化; 由此产生的电容变化与葡萄糖浓度成正比. Piezoelective MEMS设备使用罐体,涂有葡萄糖氧化物(GOx); 葡萄糖氧化产生机械应力,改变罐体的共振频率. 电能传感器利用微电极来测量葡萄糖与GOx的酶反应过程中产生的电流,提供高敏感度和快反应时间. OMMS,包括微环共振器和光子晶体,检测与感官分子结合的再活性指数变化. 每一种机制在敏感性,漂移和能消耗等方面都有权衡,这些变化为特定应用的设计提供了依据.

关键洞察:[ MEMS制造与新纳米材料的结合,将葡萄糖传感器的检测极限推入了纳米莫尔范围,使得能对低血糖事件进行早期诊断.

MEMS Glucose传感器最近的突破

纳米材料增强敏感性

最近的进展集中在将纳米材料集成成成MEMS转导器的信号上。Graphene及其衍生物(氧化石英,氧化石英)提供了特殊的电导性和高地对体积比,使它们最理想地进行电极改造。例如,一个与石墨纳米滚相接的MEMS电容传感器显示探测极限为0.5μM克糖,远低于生理范围。碳纳米管提供了类似的益处;在 中发表的一项研究,传感器和活化器B中,它报告了一个由垂直对接的CNT来装饰的Pazzorysision MEMS克糖传感器,在10秒内实现了2.5μA/m-M-cm2的敏感度。金属纳米粒子(gold、铂和 ⁇ )也广泛用于催化克糖氧化并增强电流密度。这些材料可通过电镀、电相沉降或自组装设控制,从而精确地覆盖。

选择性的表面功能化

选择性仍然是一项挑战,因为生物液体含有诸如异丙酸、尿酸和乙酰氨基苯等干扰剂。MEMS传感器通过选择性功能化处理该问题。一种方法是在永久选择性膜(如纳菲翁或聚氨酯)内固定GOx,该膜排除负电荷干扰剂,同时允许葡萄糖向酶层扩散。另一种方法是使用分子印出聚合物,为葡萄糖制造合成识别站点,消除酶需求并延长储存寿命。最近使用MIPs的MEMS可分泌感应实现葡萄糖在葡萄糖上表面的30:1的选择性比,检测范围为1μM。研究人员还开发出双电子化构型,其中一电极地被GOx所涂,另一极地被空白的膜所涂;差别测量取消了非特定信号。

无线和无电池系统

连接限制了病人的移动性,增加了感染风险。现代MEMS葡萄糖传感器经常将近地通信(NFC)或蓝牙低能(BLE)模块集成用于无线数据传输。一个显著的例子是,通过NFC进行通信的子毫米MEMS葡萄糖传感器,由薄膜锂离子微电池或智能手机收取能提供动力。这种设计允许连续监测长达两周,无需充电。或者,使用导电耦合或射频回放电器的被动传感器完全消除电池。东京大学的一个小组演示了一种植入下皮组织中的被动MEMS葡萄糖传感器,将数据传输给外部阅读器;在操作期间,传感器只消耗了2微W。这种系统最理想的做法是长期植入,因为它们避免电池渗出和更换手术的风险。

与可穿戴和可植入设备的集成

连续葡萄糖监测器

MEMS在葡萄糖感知方面最商业上成功的应用是连续葡萄糖监测器(CGM). 相接的Abbott FreeStyle Libre和Dexcom G7等设备使用插入于间质液中的薄而灵活的丝状物. MEMS基于微电子的微电子罗德和微流道在这些丝状物内部,每一至五分钟就能进行实时的葡萄糖测量. 最新版本的将MEMS活性监测加速仪和MEMS压力传感器用于丝状物插入力反馈,提高了可靠性. 最新的CGM系统可以测量30至400毫克/升之间的葡萄糖,其平均绝对相差值(MARD)低于8%,与实验室分析器相竞争. MEMS的整合还使电子尺寸降低,使得整个CGM能够装入硬币尺寸的包.

最小侵入与非侵入方法

虽然大多数MEMS葡萄糖传感器需要小的皮肤穿刺来放置,但非侵入技术正在积极开发中. 光学MEMS传感器可以使用近红外光谱、拉曼散射或光声信号测量皮肤中的葡萄糖;这些方法避免了皮肤破裂,但由于其他组织成分的散射和吸收,信号与噪音的比率较低;为了克服这种情况,研究人员开发了MEMS微需求阵列,无痛地穿透了地层角膜以进入间质液而未达到神经末端;每个微需求-数百个微需求是空的,并含有用于超度或强度检测的MEMS电极;最近进行的临床试验报告说,基于微需求-MEMS CGM的微需求提供了与商业设备的准确性,而且没有报告疼痛;这种混合方法平衡了入侵性和性能,为更广泛的采用铺平了道路。

对糖尿病管理的影响

高敏度的MEMS葡萄糖传感器的提供使糖尿病管理从反应性转变为主动性。持续监测揭示出指棒测量的葡萄糖趋势,比如后期高血压和夜行性低血糖。患者可以实时调整胰岛素剂量、饮食选择和体育活动,降低危险的出行频率。在 上发表的一份里程碑式研究报告,《新英格兰医学杂志》 中报道,使用基于MEMS的CGM(Dexcom G6)的患者在HbA1c中实现了20%的减少,而血糖的自我监测则在12个月中。 此外,当患者相信感应警告他们即将出现低血压时,糖尿病的心理负担会减少。 这一生活质量的提高鼓励长期坚持下去,这对于预防微血管并发症,如肾炎、神经病和肾病,以及肾病等,经济影响也很大:通过降低百分位硬化和重低血压费用,降低患者的治疗费用,这对治疗率是更好的。

挑战和限制

稳定和漂流

MEMS葡萄糖传感器,特别是使用酶的传感器,随着时间推移逐渐失去活性. GOx在体温下变质,在活体中半衰期约为2至4周. 这种漂移需要经常用指棒测量校正,从而丧失了某些便利性优势. 研究人员正在探索酶活性化技术,例如与过量甲醛相接或封装在溶胶基团中以延长运行寿命等. 基于金属纳米粒子或MIP的非酶传感器较为稳定,但往往表现出较低的选择性. 分析化学中的Trends 中最近的一项审查表明,混合系统——将一个基于酶的MEMS传感器与非酶备份相接合,可以提供较长期的稳定,而不牺牲精确性.

生物相容性

植入的MEMS设备触发了可能导致纤维化、炎症和传感器故障的外体反应。最初的反应往往包括蛋白质吸附,随后是宏观法克积聚和碳化物封装,将传感器与间质液隔离。表面涂层如聚乙烯甘醇(PEG)、 ⁇ 基聚合物和活胶会减少非特定蛋白质的结合,并改善传感器寿命。例如,用磷脂碱基水凝胶涂装的MEMSlucose传感器在老鼠体内保持了最初的90%的敏感性。此外,抗微生物涂层(硅纳米粒子、硝基氧化物再生聚合物)会防止生物过滤器的形成,从而腐蚀传感器的读取。 这些策略对于向可完全植入的传感器移动至关重要,这些传感器持续了几个月。

成本和可扩展性

虽然MEMS制造在生产量大之后本来就是每台低成本的,但是糖分传感器功能化的附加步骤——酶沉积、聚合涂层、无菌屏障的包装——增加了总体制造成本。目前的CGM零售价格为300-900美元,一个10天传感器需要专有的接收器或智能手机。为了实现全球的无障碍,特别是在资源低的环境下,成本必须下降一个数量级。在MEMS组件和蜡片级包装的滚动印刷方面,进展是大有希望的。此外,将所有功能整合到单一的CMOS-MEMS芯片上,可以消除外部电路,进一步降低成本。MEMS加速仪的商业成功提供了路线图:一旦产量达到每年上亿,单位成本会下降到0.50美元以下。

未来方向

人工智能和机器学习

MEMS 葡萄糖传感器可以产生大量的数据集—— 多年来每天都有。 机器学习算法可以提取出预测未来葡萄糖水平的图案,提前15-60分钟,从而能够先发制人地提供胰岛素。 几个闭锁-闭锁系统(人工胰腺)已经利用这种预测来调整玄武素胰岛素输入率。 未来的MEMS传感器可能会将处理当地数据的芯片神经网络纳入其中,从而降低能耗和耐性。 2023年IEEE国际电子设备会议展示了一个带有模拟到数字转换器和定制AI加速器的脑细胞细胞细胞传感器,从而仅得出了0.2 m的预测错误。

多功能传感器

光是葡萄糖并不能提供全新陈代谢健康图景。MEMS平台可以被扩展,同时测量乳酸、酮和皮质溶液。 这种多轴传感器可以及早检测糖尿病克托酸症或由压力引起的高血症。 最近的MEMS补丁包含三个独立的电极 — — 一个用于葡萄糖,一个用于乳酸,一个用于β-羟丁酸 — — 每一个电极都与特定的酶和全选择性膜相通。通过BLE进行交流的补丁通过定制应用,健康志愿者的早期测试显示出与实验室化学分析员的极强相关性。 这种多感方法预示着一个个性化代谢监测的新时代。

自发传感器

电池仍然是长期、小形式成因的MEMS设备的瓶颈。 从体热(热电)、体能运动(皮亚佐电能或三联电能)或生物燃料电池中收集能源可以消除外部电源的需求。葡萄糖本身可以充当燃料:通过氧化葡萄糖产生出电的酶生物燃料电池,而用它测量的同一种反应产生的MEMS葡萄糖传感器是一个优雅的概念。一个研究小组报告说,一个自能的MEMS葡萄糖传感器在正常的甘油水平上产生0.5微瓦的电能,这足以为NFC发射机提供动力。 虽然电力输出仍然太低,无法持续地高频测量,但是超低能电子和能量储存(热-膜超电能)的进展可能很快会拉近差距。

结论

MEMS技术从根本上推动了糖感知领域,使得高敏感、微型和无线设备能够改善糖尿病管理。 从电容和分解电导器到纳米材料增强的界面,不断的创新流推动了检测极限进入亚微米范围,减少了传感器漂移,提高了选择性。 与可穿戴和可植入的平台的结合现在为患者提供了实时数据,降低了HbA1c水平,并预防了急性并发症。 尽管如此,稳定、生物兼容性和成本方面仍然存在挑战;正在进行的地表化学研究、AI、多功能和自能将有可能克服这些障碍。 由于MEMS的制造技术已经成熟和生产规模,我们可以期望糖感知不仅更加准确,而且普遍可以使用。 糖尿病的护理未来将存在于无缝、自主和个人化的监测中 — — 和MEMS的核心。