导言:无痛葡萄糖监测的必要性

糖尿病影响着全世界超过5.3亿成年人,而且数量还在继续上升。对于大多数来说,日常葡萄糖监测对于管理胰岛素剂量、食物摄入量和体育活动至关重要。传统的指尖测试虽然可靠,但痛苦而不便,而且经常是坚持率低的原因 — 研究表明,多达40%的糖尿病患者由于不适而跳过推荐的测试。寻找一个不侵扰性葡萄糖传感器,在不打破皮肤的情况下提供实验室级准确度,这已经跨越了几十年,它利用了从分光学到生物障碍的技术。在最科学的候选者中,有 毒性一致性分光谱[CT],一种高分辨率成像技术,最初是为眼科开发的。最近光学微型、机器学习和临床验证的进步,使得基于OCT的葡萄糖感知比以往更接近商业现实。 文章探讨了基本的物理、最近的突破、所存在的障碍以及OCT作为连续无痛的治疗方法的长期潜力。

理解光学一致性

光学一致性摄影学使用低相干干涉测量法生成轴分辨率下至1-10微米的组织微观结构的截面图像。宽带光源 — — 通常是超发光二极管或1300纳米附近的扫射激光 — — 被分解为两只臂:参考臂和样本臂。光从样本中再接再接再接,其干扰模式编码了深度信息。早期OCT系统采用了时间域探测,将参考臂中的镜像移入扫描深度。现代的Fourier-domain OCT,包括光谱多多域和扫射源配置,同时捕取所有深度信息,大幅提高成像速度和敏感性。在皮肤中,OCT解决了外观、papilly 皮肤和上皮组织。这种原子特性对糖感来说至关重要,因为分散在富钴层中,没有地表反射。

选择波长至关重要。 近红外光在1300纳米左右提供了良好的平衡:水吸收量低到能穿透出2至3毫米的皮肤,但分泌系数高到足以产生可测量的变化。 更短的波长(如800纳米)穿透得更深,对美兰素更敏感,而较长的波长(如1550纳米)则受到更强的水吸收。 OCT将感兴趣的深度区域 — — 通常是上层皮肤 — — 隔离出来的能力,使其具有明显优势,比集整发光量信号的散装光学方法更强。

OCT 如何检测葡萄糖:传感器背后的物理

将OCT信号与血糖水平相连接的机制取决于间质液回放指数的变化。葡萄糖分子小而极性化;随着浓度的上升,细胞外液回放指数会增加。这可以降低细胞膜、细胞纤维和周围液体回放指数之间的不匹配,从而降低分泌系数。在皮肤中,通过结膜和毛细毛形成密集散射基质,这种效果可以作为OCT信号减速率随深度的变化而衡量。

关键光学参数

  • 分泌系数(μs): 葡萄糖的增量根据组织类型和水分的不同,每10毫克/德升约减少0.5-2%。 减量来自折射指数匹配,在组织成分和间质液的界面中最为显著。
  • 同位素因子 (g): 米氏散射理论预测出随着葡萄糖浓度上升而角散出会稍有前向转移,进一步改变被检测到的信号.
  • 吸收系数(μa):在1300nm时,水和脂质主导吸收,但葡萄糖本身却作用微弱. OCT信号变化因此是散射驱动,而不是吸收驱动.

大多数OCT葡萄糖传感器提取出一个叫 的分解系数[ 或OCT强度剖面相向斜度的对数尺度。 坡度是在一个能避免强烈地表面反射(通常从皮肤表面下50-100微米开始)并延伸到约500微米的深度窗口上计算出来的。 早期的实施使用简单的线性回归,但最近的工作采用了非线性模型或机器学习,以解释毛细血量变化和组织杂质等困惑因素。

一个典型的收购协议涉及在小面积(如2毫米×1毫米)上空收集多块B扫描并平均减少光谱噪音。 信号-噪音比通过在感兴趣的区域内平均数个A扫描得到进一步改善。 随着现代扫射源激光扫射50-200千赫,可以在不到一秒之内完成全面测量,从而能够进行近实时的葡萄糖估计。

与其他非侵入性葡萄糖感测技术的比较

为了了解OCT的优点,有必要将其与过去20年中探讨的其他非侵入性办法相提并论。

  • 近红外光谱学: 利用波长900–1700纳米左右的光谱吸收措施。 NNA光谱学是非特异性的,并且受水,皮肤色素和温度的严重影响。 临床试验的精确度一直不一致,平均绝对相对差异(MARD)往往超过20%。 相比之下,OCT利用深度分辨率来隔离地表文物的皮肤散射和出汗层的变化。
  • raman光谱学:提供分子指纹信息,但需要较长的获取时间(秒到分),并由于小的Raman截面而出现信号-噪声比弱. OCT运行时为毫秒,使得实时监测成为可能.
  • 相声成像:[用脉冲光来产生超声波;它可以映射光学吸收和组织弹性中由葡萄糖引起的变化,然而光声传感器需要声学相接凝胶并能对运动敏感. OCT消除了接触相接的需要,可以被集成到干燥可穿戴的补丁.
  • Biompedance Spectoscopy:[ 测量组织电能特性;由于出汗,运动和个人解剖学的干扰,精度差(MARD > 25%). OCT由于依赖于光学信号而不是电能信号,因此对此类文物的受受取性较低,测量体积也很小,定义清晰.
  • 氟化物基传感器: 需要注入外生染料或被植入的微生物来粘合葡萄糖,这些是最小的入侵性而非真正的非入侵性,氟磷随时间而降解. OCT只使用内生相差,因此不需要消耗品.

其中OCT突出表现为快速获取、微缩深度分辨率以及将皮肤层从外观和皮下脂肪中分离出来的能力。 这种解剖特征对于实现糖尿病管理所需的精度至关重要,因为它使传感器能够拒绝来自非葡萄糖敏感组织的信号,如地层角膜和表面毛细管,这些信号与血糖不快速等同。

最近的进展:从法官到可穿戴的原型

在过去5年中,在将OCT葡萄糖感知从实验室设置转化为可携带和可穿戴的装置方面已经取得了显著进展,一些研究小组演示了手持OCT探测器,这些探测器可以放入前臂或指尖上,这些探测器包括微型扫描光学和由电池操作控制装置供电的紧凑光源。

机器学习增强准确性

早期OCT葡萄糖传感器依赖于OCT信号坡与参考血糖测量之间的线性回归。 这种方法容易受到运动文物、皮肤水分变化和个人解剖变化产生的噪音的影响。 最近的研究采用了 神经神经神经网络,这些神经神经网络将整个OCT B ⁇ scan作为输入和输出出葡萄糖浓度。 这些深层学习模型可以自动校正运动模糊和识别与代谢状态相关的组织特征,将平均绝对相对差(MARD)从20%以上提高到接近10-12%的数值 — — 接近Dexcom G6等最小入侵性连续葡萄糖监测器的性能。 一些群体还应用了神经网络(RNN)处理OCT图像的时序,捕捉到皮肤中葡萄糖迁移的动态。

OCT 硬件的最小化

传统的OCT系统可以填补整个光学板。 今天,光子集成电路正在使OCT芯片的重量达到指甲的大小。 通过将扫光源激光、干涉仪和光检测器整合到单一硅基光子芯片上,研究人员创建了“受体”装置的证明,可以作为小补丁来穿戴。例如,加州大学圣巴巴拉分校的一支团队演示了一个重量小于10克的晶片尺寸的OCT传感器。虽然这些装置仍然需要外部处理,但它们标志着向真正消费的“可操作产品”迈出了关键一步。使用MEMS扫描镜和定制的ASIC系统进一步微型化,有望将整个系统缩小到智能观察模块的大小。

适应性校正和传感器融合

另一个活跃的研究领域是将OCT与辅助传感器结合以提高强度。 在生物医学光学快报[上发表的2024年研究将温度传感器、接触压力传感器和水分传感器与OCT探测器融合在一起。 通过将这些额外的测量结果输入机器学习模型,该系统降低了校正漂移,提高了不同皮肤条件的准确性。 这种多模式方法对于将实验室的成功转化为日常使用至关重要,因为环境因素差异很大。

临床鉴定和准确度计量

为了在临床上有用,非入侵性葡萄糖传感器必须达到与现有CGM相当的精度. ISO 15197:2013血液葡萄糖监测系统标准要求95%的读取量在低于100毫克/分升的葡萄糖浓度参考值的±15毫克/分升以内,而较高值的±15%以内. OCT-X的传感器在大规模试验中尚未达到这一标准,但最近的结果令人鼓舞.

在《生物photics杂志》上发表的2023年研究报告中,有40个科目注册了1类糖尿病,并在口服糖耐受性测试和胰岛素引起的低血糖症期间收集OCT测量结果。 传感器的MAD为12.8%,克拉克错误网格分析将96%的对等读取值放在A区(临床准确)和B区(可接受 ) 。 研究指出,当传感器一次使用指尖杆参照重新校正时,准确性有所提高,这表明混合方法可能是市场最快的途径。首尔国立大学的另一项试验报告,在8小时内使用多波长OCT数据训练的深层学习模型,30个科目的MAD为10.9%。

其他研究则侧重于改善不同皮肤、身体地点和年龄的再生产。 由于OCT信号受皮肤厚度和黑色素含量的影响,校准模型必须个性化或人口训练。 最近使用多光谱OCT(结合两个或两个以上波长的数据)的工作显示,在将葡萄糖引起的分解变化与结构可变性脱钩方面很有希望。 例如,使用1300纳米和800纳米可以估计和去除黑色素吸收,提高更深色皮肤色素的准确性。

仍有待克服的挑战

尽管它有承诺,OCT葡萄糖感知在取代指尖甚至现有的CGM之前,仍面临若干技术障碍.

运动动因

因为OCT成像需要将光束与组织表面精确地相接,即使是微小的移动(如手颤或呼吸)也会腐蚀深度剖面. 易穿戴的原型用加速计和适应性光学跟踪来解决这个问题,但活化条件下的真实世界测试有限. 正在被调查的解决方案包括快速实时图像稳定算法,拒绝带有过度运动和信号处理技术的帧,这些框架无论移动如何都会提取出稳定特征.

个人可变性

皮肤水分、疤痕组织、活性、甚至最近的物理活动都改变了皮肤皮肤的光学特性。 受过一个人训练的校准模型可能不会被普遍化到另一个人身上。一些研究人员正在探索使用辅助传感器——例如简单的电阻测量——使OCT信号因混杂因素而正常化。 另一些人正在开发人口模型,其中包含人口学和生理元数据,但为了最佳性能,可能需要个性化校准。

校正漂流

绝对OCT信号强度可以因源电、纤维弯曲或温度的变化而漂移。目前每30-60分钟需要不断重校一次参考葡萄糖值。对于完全非入侵、校准的无线设备,传感器必须至少保持几天的稳定性能。参考级的进展,温度稳定光源正在形成,但商业产品仍在平面。一些研究人员正在研究使用OCT信号本身探测漂移的自校正算法,例如通过监测来自参照层的信号,如集成到探测器中的聚合膜。

监管途径

美国食品和药物管理局(FDA)尚未批准任何使用OCT的非入侵性葡萄糖传感器。 该机构需要严格的临床证据,证明与上游装置类似的安全和有效性。 鉴于技术的创新性,可能需要重新分类或510(k)提交并广泛限制标签。 监管过程预计需要几年时间。 此外,欧洲药品管理局和其他国家监管机构需要评估该技术,使商业化时间表更加复杂。

未来展望:与人工合成的平面融合

许多OCT研究者的最终目标是将非入侵性葡萄糖传感器整合到封闭的---------胰岛素输送系统中 — — 通常称为人工胰腺。 当前的混合封闭-------------系统,如Medtronic MiniMed 780G和Tandem t:slim X2与Control--IQ,依靠每7至14天更换一次感应器的最小入侵性CGM。 非入侵性OCT传感器可以连续运行数月,使用零消耗品来减少废物和病人的负担。

此外,OCT还有可能提供超过葡萄糖浓度的额外生理信息,例如,同样的深度的“溶解”图像揭示出皮肤血液流动、组织水分和毛细管密度的变化,这些变化可以用来检测糖尿病神经病或外缘动脉疾病的早期迹象。 未来的可穿戴OCT设备可以为糖尿病患者提供多参数的健康仪表板,大大地扩大该技术的临床用途。

在消费者方面,几家主要技术公司已经提交了专利,说明OCT传感器融入了智能表。 报告表明,Apple 十多年来一直在探索非入侵性葡萄糖监测器,其最近的专利具体包括OCT。 虽然没有宣布产品,光子芯片微型化、电池技术和机器学习的趋同表明手腕-沃恩OCT葡萄糖监测器在未来五年内可以公开展示。 其他消费电子公司和医疗科技创业公司也在竞相将第一个设备投入市场,计划在2025-2026年进行几次早期临床试验。

最后,与胰岛素泵和连续的皮下胰岛素输入系统整合,可能需要无线协议(蓝牙,NFC)和以云为基础的数据分析. OCT传感器每分钟都能提供实时葡萄糖读取功能,可以实现胰岛素全自动投放而无需定期校正或感官变化,大大地改善一等糖尿病患者的生活质量.

结论

光学一致性摄影学已成为非入侵性糖感应的主要候选物,它利用了临床成像和光子学几十年的发展。 最近在微型硬件、实时数据处理和机器校正方面的进展使技术进入了实际使用的边缘。 尽管围绕运动文物、个人变化和监管许可的挑战依然存在,但轨迹是明确的:一个只有手放在传感器上才能检查出其糖分水平的未来 — — 没有针头、没有疼痛、没有条纹。 研究界乐观地认为,基于OCT-的传感器将成为下一个十年糖尿病管理的标准工具,提高全世界数百万人的生活质量。