导言:人工潘克雷斯革命

几十年来,创造完全能起作用的人工胰腺的目标推动了糖尿病的研究。1型糖尿病是一种自体免疫疾病,胰腺停止了胰岛素的产生,使患者依赖外出胰岛素的提供和持续的葡萄糖监测。人工胰腺系统,它使胰岛素的提供在实时葡萄糖水平基础上实现自动化——它保证使糖尿病患者摆脱手动管理的无情负担。虽然已经取得了显著进展,但最终的奖励——a [完全可以植入人工胰腺,不需要外部成分,这一条探讨了人工胰岛素技术的演变、目前艺术状况以及走向完全植入的装置的竞赛,这些装置可以改变数百万人的生命。

根据JDRF(糖尿病少年研究基金会),人工胰腺在十多年里一直是研究的首要重点。 美国首次批准混合闭眼系统是在2016年,此后,一些系统进入市场,每个系统在最后一个系统上都有改进。 然而,所有目前的商业系统都依赖外部泵、发射机和传感器——这种安排仍然需要日常关注、皮肤粘合和定期更换。 完全存在于体内、看不见和没有维护的装置的愿景是下一个前沿。

人工活页岩是什么?

人工胰腺是一种模仿生物胰腺糖苷调节功能的医学系统,它融合了三个核心成分:连续的葡萄糖监测器(CGM)每几分钟测量间质葡萄糖水平,胰岛素泵能分泌快速作用的胰岛素,以及[]控制算法解释CGM数据并命令泵相应调整胰岛素放出量,算法是系统的大脑,利用葡萄糖-胰岛素动力学的数学模型将血糖保持在目标范围并同时将高血糖和低血糖都降到最低.

人工胰腺系统有几种类型:

  • Hybrid闭锁-roop系统 — — 要求用户宣布用餐,有时校正CGM. 胰岛素的分送是用于玄武素率和校正分泌的自动化的。例如Medtronic MiniMed 780G和Tandem Control-IQ。
  • Fully Closed-loop system –这些系统仍在临床试验中自动处理与膳食有关的葡萄糖出行,使用更快的胰岛素类比或双荷尔蒙方法(胰岛素外加葡萄糖)来预防下游血.
  • 可栽培系统 — — 设计时带有长期使用的内部组件,消除了外接管、泵和传感器。 这些仍然是实验性但代表着长期研究目标。

无论类型如何,每个人工胰腺系统都依赖于准确的实时葡萄糖数据和强力算法。 算法可以是PID(比例-综合-衍生),模型预测控制(MPC),或者模糊逻辑;现代版本越来越多地包含机器学习,以适应个别病人的规律。

研究的演变:从开放循环到封闭循环

1970年代开始研究一个自动化胰岛素输送系统,其设备是大型的医院式的。1977年推出的生物固醇系统是一个将静脉注射葡萄糖传感器与胰岛素和脱氧输液泵相结合的床边系统。 它非常烦琐、侵入性,而且不切实际,但证明了闭锁-闭锁控制的概念。 在整个20世纪80年代和90年代,泵的小型化和连续葡萄糖传感器的开发 — — 始于林业发展局1999年批准的首个CGM(迷你CGMS) — — 为流动系统铺平了道路。

早期家用系统是开闭式:一个CGM提供葡萄糖读取,但用户做出了所有胰岛素分泌的决定. 向闭闭式闭闭闭式控制迈出了第一步,是在2000年代开发了感应增压泵,在预测低血糖时,这种泵可以暂停胰岛素分泌. Medtronic Paradigm Veo,2009年在欧洲获得批准,其功能是低胶分泌-LGS分泌-停用——一种初级自动化形式。

“人工胰腺”一词在2010年代初期首次门诊闭眼试验前后获得了广泛使用。 陆地标志研究,如Hovorka和同事使用MPC算法进行的[2012年研究[ 表明闭眼控制可以改善时间范围,减少低血压。 2016年,FDA批准了Medtronic Minimed 670G,这是第一个用于家用混合闭眼系统的系统。 这个系统自动化的巴萨胰岛素输送,但仍要求用户进入碳水化合物摄入供餐。

此后竞争加速. 坦德姆糖尿病护理公司于2019年获得FDA Control-IQ的许可,2022年因苏莱特推出了无管补丁泵"Omnipod 5",该泵具有自动胰岛素投放功能,每代新一代都改进了算法,更快地投放胰岛素,并更好地与Dexcom G6和G7等现代CGM融合.

发展过程不仅仅是技术性的,它也是监管和商业性的。 FDA创建了专门的人工胰腺路径,并随后批准了多个系统。 FDA的人工胰腺设备系统网页[为开发者提供了指导,并列出了批准的设备。

当今技术:今天有哪些可用

截至2025年,美国和许多其他国家有三种主要的混合闭路系统可供商业使用:

  • 中子迷你Med 780G – 使用守护者4传感器而无指棒校正. 葡萄糖高于目标时,每5分钟自动提供修补分泌. 目标可被设定为100 mg/dL.
  • Tandem t:slim X2 with Control-IQ – 与Dexcom G6/G7. 工作. 自动调整玄武岩率并交付修正波斯. 拥有睡眠活性模式,可以一夜之间收紧控制. 系统已经显示比标准泵疗法每天增加2-3小时的时间.
  • Insulet Omnipod 5 – 一个无管防水泵,直接与手机应用程序通信. 使用Dexcom G6传感器(G7集成待决). 算法运行在吊舱本身上,允许在没有单独控制器的情况下方便操作.

这三个系统都被认为是hybrid,因为它们要求用户宣布进餐,或者输入碳水化合物计数,或者表示即将用餐,虽然这与人工注射相比是一个很大的方便,但仍给用户带来负担. 完全的取消进餐通知的闭眼系统正在高级临床试验中. 例如,iLet Bionic Pancreas(Beta Bionics)已经完成了关键研究,并于2023年获得了FDA的批准,但它仍然需要进餐通知(尽管许多简化的用户只是表示进餐是"普通","更多"还是"更少").

除了只使用胰岛素的系统外,双激素人工胰腺[ 方法同时使用胰岛素和克卢卡贡来更有效地预防下游血症. 荷兰开发的克卢克丹AP在研究中表现出了希望,通过双泵输送克卢克贡. Glucagon 快速地提高血糖,当算法预测出低时起到安全网的作用. 然而,液克卢克贡的长期稳定性一直是一个挑战,还没有批准双激素系统用于商业用途.

用于完整可移植设备的查询

外部混合系统虽然是一个巨大的进步,但它们仍然需要外部组件:管子、泵体、CGM发射机和粘接补丁。 这些日常负担:感染或消散的风险、皮肤从粘接物上受刺激、携带备用用品的必要性以及医疗器械可见的心理影响。 完全植入人工胰腺将消除几乎所有这些问题。

可植入装置可能包括:

  • 可被植入的CGM,在间质液中或直接被血液中测量出葡萄糖,其寿命以月或年为度量.
  • 一种可被植入的胰岛素泵,其水库可被穿透地(从皮肤)再入水中再入水中,并直接将胰岛素送入腹腔或另一地.
  • 一种控制单元[,其算法、内存和无线通信用于用户控制和数据上传——可能由可植入电池转接而得到动力。

一些研究团体和公司正在研究这一愿景。βiON项目(原由加利福尼亚大学、圣巴巴拉和南加州大学牵头的“可栽培人工胰腺”项目)在动物模型中展示了可植入泵和CGM。同样,Elias“Aphrodite”(一个欧洲研究联合体)正在为1型糖尿病开发可植入的闭路系统。 与此同时,[Profusa和Sensonics[已经获得批准,尽管它需要两年的插入和外部发射机。

然而,实现完全可移植人工胰腺的途径面临重大挑战。

植入技术挑战

生物相容性和生物污损

任何可植入的装置都会触发外体反应:蛋白质吸附在外体表面,免疫细胞聚合,以及植入周围的纤维胶囊。这种胶囊可以将传感器从间质液中分离出来,从而导致精度的丧失。 同样,胰岛素的分泌也会被组织反应所损害。研究人员正在调查生物相容涂层[ — 如水凝胶、磷脂碱聚合物和多孔膜 — 减少炎症并维持感官的性能达数月或数年。

传感器精确度和校正度

可植入式CGM和外部的CGM一样面临挑战,但风险较高。 传感器必须至少保持6个月的稳定,理想情况下,不重新校正。 大多数目前的可植入式传感器(如Eversense)需要每天两次用指棒校正。 完整的可植入式系统需要无漂流传感器或可使用替代度量衡的自校正算法(如静脉注射传感器的数据或孤立腹腔中连续进行葡萄糖测量的数据 ) 。

供电

植入式泵和控制装置需要动力。可以无线充电(例如通过诱导接合)的电池是可行的,但病人必须记住每天或每周“充电”植入式电池。 正在调查的替代动力来源包括生物质燃料电池[,这些电池从体内的葡萄糖和氧气中产生出电,或者动能收割机,这些电池可以转换体能运动。 目前,在更换前寿命为5-10年的可充电电池仍然是最实际的选择。

有线通信和安全

可植入设备必须与外部控制器(如智能手机或专用手提箱)进行通信,以进行数据监测和用户超接. 这种无线链接必须能抵御干扰,能防止未经授权的接入(以防止恶意控制胰岛素的发送),能率低. 医疗植入通信服务(MICS)波段和蓝牙低能(BLE)正为此而进行改造,并有加密协议来保护患者的安全.

胰岛素的提供地点和稳定性

植入式泵的理想投放地是腹腔,因为胰岛素的吸收能更好地模仿胰腺分泌(直接入入出入口静脉),但是腹腔内投放需要导管,可以被吞入或被感染. 泵库内胰岛素制剂的长期稳定性是另一个问题;集中的胰岛素可以在体温下聚合或降解. 新的聚合物配体或可热稳定胰岛素模拟物可能有所帮助.

管理和临床治疗

将可植入的人工胰腺带入市场需要经过广泛的临床试验来证明多年来的安全和有效性。 FDA有一套可植入装置的具体框架,但将多个活性成分(传感器、泵、算法)组合到单一植入物中会增加复杂性。 开发者需要证明植入物能够活过人体生化环境,可以可靠地再入或被替换,并且其感染、设备故障或胰岛素过量等严重不良事件率较低。

此外,成本和补偿将是主要因素。 目前的外部系统每年花费上万美元;一个可植入的装置持续几年可能具有成本效益,但需要卫生系统的先期投资。 制造商需要与付款人合作,以确保覆盖。

未来方向:纳米技术、人工智能和生物一体化

研究者们正在探索在纯粹机械装置之外,创造生物胰腺的方法,将生物细胞与被工程的材料结合起来。 封装的细胞-产生胰岛素和葡萄糖的泛细胞-可以在没有免疫抑制的情况下被植入,有效恢复了身体自身的葡萄糖调控。 维亚克特[(现为Vertex制药公司的一部分)和[塞诺瓦正在开发细胞-口袋装置,保护移植的叶子免受免疫攻击。 在2023年,韦特克斯报告说,其VX-880疗法(注入干细胞衍生叶子)使一些患者能够大大减少或消除胰岛注射——这是细胞替换疗法的突破。

如果结合微电机系统或电化学传感器,这种生物人工胰腺可以真正自主。 与此同时,纳诺技术 提供了在葡萄糖水平上升之前不起作用的糖激胰岛素-胰岛素的潜力,从而完全消除了对泵和传感器的需求。 智能胰岛素补丁在早期临床试验中,但完全植入的版本仍然是一个长期目标。

最后,人工智能[]和大数据正在改进控制算法。 接受大型数据集培训的机器学习模型可以提前数小时预测葡萄糖趋势、运动因素、压力和月经周期,并在没有人类干预的情况下将参数个性化。 随着可移植传感器收集更丰富的数据,这些算法将变得更加精确,有可能使“遗忘”人工胰腺-一个完全不需要用户输入的“遗忘”的“失败”。

结论:前进的道路

寻求完全植入的人工胰腺是当今时代最雄心勃勃的工程和医疗挑战之一。 虽然外部混合闭锁系统已经改变了数十万人的糖尿病管理,但最终的解决办法是生活在体内、需要最低限度的维护,并自动适应患者的生命。 生物相容材料、无线电能、传感器精确度和算法方面的进展正在加速。 公私合作,如JDRF和National Institute of Health (NIH)所领导的合作,继续资助关键研究。 NIH投资开发可植入的葡萄糖监测器和闭锁闭锁系统。

在未来十年内,我们可能看到人类完全可以植入人工胰腺的临床可行性研究。 细胞疗法、智能材料和AI的结合可能导致一种不仅被植入而且能够再生的器官,真正取代了生物胰腺丧失功能的人工器官。 对于数百万生活在一型糖尿病中的患者,以及无数将受益于这一技术的其他人来说,这一旅程继续以谨慎乐观和不懈的创新来进行。