人工潘克瑞斯的许诺

几十年来,1型糖尿病患者一直面临着手动管理血糖水平的无情负担,人工胰腺的概念——一种将胰岛素分泌自动化的系统——已经从理论上的可能性转移到临床现实,过去几年来,重大临床试验已经产生了关于这些系统在现实世界条件下如何运作的有力证据,结论正在重新塑造对糖尿病管理的期望并表明治疗模式发生了重大转变。

本文审查了人工胰腺系统的最新临床数据、结果对病人和提供者的意义,以及广泛采用成为标准做法之前仍然存在的障碍。

人工定型

人工胰腺,又称闭眼胰岛素输送系统,将三个核心成分结合起来:连续的葡萄糖监测器(CGM),胰岛素泵,以及一个生活在智能手机或专用设备上的控制算法. CGM定期地测量间质葡萄糖水平,向算法发送无线数据. 算法计算出相应的胰岛素剂量并指示泵投放,随葡萄糖水平的起落而实时调整.

目标是大致了解生物胰腺的顺势静脉功能,通过对胰岛素或克卢卡贡进行分泌来应对血糖变化。 虽然目前的系统只提供胰岛素,而不是克卢卡贡,但它们代表了开放开放疗法的重大进步,即患者根据CGM读取或指尖测试来做出所有决定。

混合式系统与全自动系统

大多数批准的系统都是混合闭路装置,这意味着仍然需要一些用户输入——通常是供餐通知或锻炼调整之用. 完全自动化系统不需要用户交互,但依然留在临床测试中. 区分问题在于用户负担虽然减轻,但并没有完全消除. 最近的试验正在探索如何完全关闭环路,包括提供胰岛素和克卢卡贡的双激素系统.

临床试验地貌:主要研究和结果

多个大规模随机控制试验已经对不同人群的人工胰腺系统进行了评估,包括成人、青少年、儿童和孕妇。 其结果始终表明,在不增加安全风险的情况下,甘油控制得到了改进。

改进了血糖控制

大多数人工胰腺试验的主要终点是时间距离(TIR),其定义是时间葡萄糖浓度保持在70至180毫克/分升之间。 在整个研究中,使用闭眼系统的参与者比标准胰岛素泵或多日注射疗法的参与者取得了显著更高的TIR。

在新英格兰医学杂志所发表的里程碑式国际糖尿病闭锁-Loop(IDCL)试验中,使用混合闭锁-Lop系统的一型糖尿病成年人在12周的研究期间将他们的TIR从基线约58%提高到70%以上. 伪麦片接触定义为低于70毫克/德氏度的时间,与控制组相比减少了近50%.

一项针对6至12岁儿童的平行研究表明,取得了类似的成绩:TIR从52%提高到68%,没有报告严重的低血糖事件,这些结果在临床上是有意义的——TIR每改善5%,就可衡量地减少长期微血管并发症。

血红蛋白A1c 减少量

长期内,血红蛋白(HbA1c)的分泌减少一直被观察到。 对12个随机试验的元分析发现,与常规疗法相比,人工胰腺用量平均将HbA1c降低0.43个百分点。这种作用虽然绝对值不大,但使用多年,对HbA1c水平高于目标水平的患者来说,好处特别明显。

安全和可靠性

人工胰腺试验的安全终点集中在严重缺血(需要第三方援助)、糖尿病克氏症和与装置有关的不良事件。 在主要研究中,严重缺血率很低,闭眼和控制群体之间没有显著差异。 血小细胞率也很低,通常每100个病人年不到1起。

与早期的原型相比,设备的可靠性有了很大的提高。 现代的CGM传感器显示的绝对相对差值低于10%,为算法决策提供了足够准确的数据。控制算法本身包含了安全限制,包括胰岛素悬浮阈值和最大剂量限制,这可以防止在传感器出错的情况下超量交付。

压力条件下的业绩

最近的研究专门测试了运动、疾病和睡眠期间的人工胰腺系统 — — 所有通常挑战糖尿病管理的情况。 在中度高血压运动期间,闭眼系统在85%的时间里保持了葡萄糖水平,而开放眼管理则保持了65%。 在小病或感染期间,系统显示玄武道的血压水平上调是适当的,避免了长期高血糖症。

也许最引人注目的是过夜的结果。 夜道低血糖症是一型糖尿病中特别值得关注的问题,闭眼系统一直显示出在整个晚上保持稳定葡萄糖水平的能力。 在一次交叉研究中,通过闭眼疗法,一夜间所花的时间减少了80%以上。

用户经验和生活质量

单靠临床结果并不能充分体现人工胰腺系统的价值。 几个试验都纳入了经验证的生活质量仪器,以评估患者报告的结果。 结果显示糖尿病的困扰减少、睡眠质量改善、对治疗的总体满意度提高。

使用闭锁闭锁系统的儿童的父母报告说,与低血糖有关的焦虑明显降低。 青少年这个历史上难以进行强化糖尿病管理的群体,在使用闭锁闭锁系统时,其CGM持续穿戴率和胰岛素泵使用率都较高。 认知负荷的减少 — — 心理数学的减少、警报的减少、决策的减少 — — 似乎是强化坚持性的一个主要动力。

对审判参与者的一项调查发现,90%以上的成年人使用封闭式开放系统,他们表示希望无限期地继续使用该系统,他们以“心灵和平”为最常见的理由。 这种主观利益虽然难以量化,但对长期结果和医疗费用有着实际影响。

依然存在的挑战和技术限制

尽管试验结果令人印象深刻,但人工胰腺技术还不是完全的解决办法,仍然存在若干技术和实际障碍。

传感器准确性和持续时间

虽然CGM精度已经提高,但长时间磨损期间的漂移仍然是一个令人关切的问题. 目前的传感器被批准为7至14天,之后必须被替换. 间歇-血糖滞后时间的变化,特别是在快速葡萄糖出行期间,会导致算法的反应比理想慢. 正在研究长装传感器,其稳定性得到提高并降低了校正要求.

大小、 窗体因子和电池寿命

携带或穿戴多台设备的需要对于许多用户来说仍然是个缺点. CGM传感器和胰岛素泵虽然是躯体化的,但控制器——通常是一个智能手机——必须保持在范围之内. 电池寿命不同,一个一夜就死去的装置可以破坏治疗. 将泵和控制器合并成一个单元的更小,更综合的形式因素是一个活跃的发展领域.

餐饮通知和未宣布的餐饮

目前的混合闭锁-闭锁系统要求用户宣布进餐,输入估计的碳水化合物计数,为后期葡萄糖升高的算法提供素材,这一步骤代表了相当的剩余负担和出错源. 能够管理不事先通知的进餐的全自动系统正在临床测试中,但挑战很大——与进餐有关的葡萄糖出行可以是大而快的,要求快速的胰岛素反应而不会引起随后的下垂.

一个新兴解决方案是使用超快速活性胰岛素模拟,这种模拟更快,行动时间更短。 如果与预测性算法结合,仅从CGM数据即可检测起食,那么早期结果显示,不久的将来可能就能够进行不事先通知的膳食。

管理景观和市场准入

监管机构有意地对人工胰腺系统进行评估,在批准前需要强有力的临床证据. 美国食品药品管理局(FDA)自2016年起批准了多套混合闭路系统,包括Medtronic MiniMed 670G和780G,Tandem Control-IQ,和Insulet Omnipod 5. 每套批准都得到了多中心临床试验数据的支持,表明预定人群的安全性和有效性.

在欧洲,CE标记程序同样批准了多个系统,在一些地区增加了DO-it-OULOP系统(DIY)的路径。 DOY运动为有动机的病人提供了访问机会,同时提出了监管、责任和公平访问的监管问题。

保险覆盖面和可负担性

人工胰腺系统的成本仍然是一个重要的准入障碍。 在美国,泵和控制器的列表价格超过5000美元,而CGM传感器、胰岛素和泵供应方面的持续费用也不同。 保险的覆盖范围也不同,许多计划需要事先批准、步疗或具体医疗必要性标准的证据。

健康经济学研究表明,如果考虑降低低血糖事件、住院和并发症,人工胰腺系统长期来说可以具有成本效益。 但是,预付费用和零散的报销模式的采用速度缓慢。 宣传努力继续推动精简覆盖政策和扩大医疗护理/医疗援助。

研究与发展的未来方向

下一代人工胰腺系统有可能超越混合闭合-闭合,走向完全自动化,并增加了克卢卡贡送出,更聪明的预测算法,并与其他健康技术相融合.

双联质系统

提供胰岛素和克卢卡贡的双激素系统不仅旨在提供胰岛素的自动化校正,还积极预防低血糖. 格卢卡贡快速地提高血糖,提供了一种仅由胰岛素系统提供的救援机制. 早期的双激素系统的临床试验显示,与仅由胰岛素组成的闭路相比,双激素系统的入行时间进一步减少并得到改善. 额外的复杂性——第二泵,第二储水池和稳定的克卢卡贡配方——继续得到完善.

机器学习和适应性算法

控制算法从基于规则的系统演变为基于个人规律的个性化治疗的机器学习模型,这些适应性算法可以学习用户的典型的用餐时间,锻炼习惯,以及胰岛素敏感度剖面,使预测随着时间推移更加准确. 云相连接的数据上传可以使人口层面模型培训,改善不同用户的性能而不会牺牲安全.

与可穿戴和数字健康平台的整合

未来人工胰腺系统预计将与更广泛的数字健康生态系统(包括健身跟踪器、睡眠监测器和电子健康记录)相融合。 实时数据与医疗保健提供者共享可以在不稳定时期进行远程监测和早期干预。 目标是一个无缝、最小侵入性系统,支持用户的整体健康,而不是作为独立的糖尿病装置存在。

对临床实践的影响

随着人工胰腺技术的成熟,临床医生面临转变的角色。 与其主要开药和调整胰岛素剂量,还不如把注意力放在选择合适的系统上,教育患者如何使用,并在结果偏离预期时排除出问题。 此前被认为过于复杂或不适应泵疗法的患者现在可能成为封闭式胶囊系统的选择者,因为他们固有的安全特征以及对用户的需求降低。

有关CGM解释、传感器插入、警报管理和餐饮公告的培训仍然至关重要。 但是,许多患者报告说,学习曲线是可以控制的,日常决策负担的减少比最初的努力更能弥补。

结论

最近的临床试验已经牢固地确立了人工胰腺作为1型糖尿病安全有效的治疗方法。 葡萄糖控制、降低低血糖率、提高生活质量等方面的改进在年龄段和临床环境中得到了持续展示。 尽管与感官准确性、膳食管理、成本和形态因素有关的挑战依然存在,但创新的步伐并没有显示放缓的迹象。

其轨迹是明确的:混合闭路系统代表了目前循证护理的标准,而且完全自动化的多激素系统已经进入了视野。 对于医疗保健提供者来说,了解不断演变的临床数据和监管批准对于指导患者找到最佳的可用选择至关重要。 对患者来说,人工胰腺不仅提供了更好的糖数量,而且提供了一种较少由糖尿病管理决定定义的生活 — — 已经到达的未来,一次一次临床试验。

进一步解读: 详细的临床试验数据,请参考国家糖尿病和消化及肾脏疾病研究所人工胰腺概述[, FDA人工胰腺装置系统信息页, JDRF人工胰腺研究计划.