钙参与胰岛素分泌和动作

Synaptotagmin-7是β细胞中快速胰岛素出血症的最主要的钙传感器. Mice缺乏synaptotagmin-7显示,头等分泌胰岛素和葡萄糖的不耐受性受到严重损害. 另一方面,其他的Synaptotagmin异构物有助于更慢地持续地释放,表明出血机理在多层次上具有高度的专业化和钙依赖性.

放大道和钙

除了直接触发,钙还激活了增强分泌反应的增殖途径。 依赖钙的丁酰基囊菌产生循环性AMP,通过蛋白质克纳酶A和Epac蛋白增强出血性。 钙还激活了蛋白质克纳酶C和依赖平分多林的克纳酶II,这两种物质都是磷酸键去血性蛋白。 这种饲料再增殖确保了即使是微量的克纳糖高地也会产生强效胰岛素输出。

细胞内钙储存和β细胞活性化

除了细胞外空间的流入外,细胞内储存的钙释放(主要是内分泌还原素)也促进了胰岛素分泌和β细胞活性. ER起到活性钙库的作用. 葡萄糖和乙酰胆碱等激动剂能活化出无氧醇三磷酸受体(IP3Rs)和亚氨基丁受体,将所储存的钙放入细胞溶液.

ER钙浓度(~500 μM)比细胞分泌出钙(~100 nM)高得多,形成能被迅速调动的陡峭梯度. 这个商店通过钙引起的钙释放(CICR)的过程运作,其中一小的初始钙入入入会触发ER再释放,使信号得到扩大. 这个机制支撑了糖刺激β细胞所观察到的振荡规律.

ER 钙动力学和蛋白质素活性学

ER钙浓度必须保持在一个狭窄的范围内,才能正常地进行蛋白质折叠,包括蛋白质素。 当β细胞遭受慢性高血糖或脂毒性时,ER钙储存会耗尽,引发蛋白质的释放反应。 长时间的普活化会导致β细胞功能障碍和细胞硬化,加速了2型糖尿病的形成。 因此,ER内的钙自旋性是β细胞健康的关键决定因素。

ER钙结合蛋白卡内克辛有助于新生蛋白的正确折叠. ER钙低后会损害克内克辛的功能,导致被错误地叠入的蛋白素积累. 这引发了普定审,普定审最初试图通过调节伴生蛋白并减缓蛋白合成来恢复自旋性. 然而,慢性普定审激活导致通过CHOP和JNK路径来发出人间信号.

金属钙处理

米托克龙德里亚在高细胞分泌钙期间也取出钙,起到缓冲系统的作用. 摄取通过线粒体分泌钙单导体(MCU)发生. 接取刺激克勒布斯循环酶和氧化磷化,将胰岛素需求与ATP生产相接,但线粒体分泌钙超载会引发人潮并损害β细胞功能,缓冲和代谢信号的平衡受到严格调控,干扰与1型和2型糖尿病都有牵连.

最近的研究表明,糖尿病患者的β细胞减少了MCU的表达,导致线粒体钙吸收受损并减少了ATP的生产,从而造成了恶性循环,ATP的减少损害了K_ATP通道封闭,进一步损害了钙的流入和胰岛素分泌。 恢复线粒体钙处理是一个潜在的治疗目标。

胰岛素信号和葡萄糖摄取中的钙

一旦分泌出来,胰岛素会将胰岛素粘接到靶细胞上的受体上 — — 骨骼肌肉、脂肪组织和肝脏 — — 以促进葡萄糖的摄取和储存。 钙离子在胰岛素信号级联的几个步骤中充当第二信使,影响反应的强度和持续时间。

胰岛素花序中的钙-依赖性节点

胰岛素受体活化引发了涉及IRS蛋白,PI3K和Akt的磷酸化级联. Akt活化导致GLUT4葡萄糖运输器转移到细胞膜. 细胞内钙位调节这一过程:瞬态钙高能增强PI3K活性并增强Akt磷酸化,而持续的异常钙位会损害信号. 依赖钙的克纳塞斯 ,如CaMKII,也具有磷酸下游效应,能放大胰岛素信号.

具体来说,钙信号调节了控制胰岛素信号持续时间的多颗蛋白质磷酸盐活性. Calcineurin,一种依赖钙-钙-钙基的磷酸盐,去磷酸盐和活性不高的Akt,起到负反馈机制的作用,因此,钙既能起到增强作用,又能起调节胰岛素反应的作用,这取决于其时间规律和浓度.

GLUT4 迁移需要钙输入

GLUT4 的活体向等离子膜运动需要胰岛素信号和钙信号的协同行动。 在肌肉细胞中,收缩引起的钙释放和胰岛素刺激钙的流入协同促进细胞内隔间GLUT4的检索。研究表明,细胞内钙钝质胰岛素刺激糖的摄入量高达40%,表明在这一过程中钙的含量是非重复的。

多种钙敏感蛋白参与GLUT4的换位. GTPase Rab10 的小型能促进GLUT4 花果对接,由依赖钙的guanine核苷酸交换因子激活. 此外,将GLUT4花果相接的运动蛋白蛋白蛋白蛋白Va 沿着活性丝带运输,需要钙来激活. 钙和胰岛素信号的结合确保了花果糖的摄取符合激素和收缩素的要求.

活体和脂肪组织胰岛素行动的钙

在肝细胞中,胰岛素抑制了葡萄糖分泌并推进了甘油素合成. 肝脏中的钙振荡通过活化磷酸化CREB和其他转录因子的钙-钙-钙依赖性基酶来调节这些过程. 在脂肪组织中,钙信号通过对葡萄糖摄入和脂质的摄取作用来影响胰岛素敏感. 二聚细胞中细胞分泌钙的增量会激活PKC,这可以损害IRS-1信号并增强胰岛素抗药性.

小鼠中乙酸盐特异性地将钙通道Orai1击出,导致胰岛素灵敏度提高并降低脂肪组织炎症,这表明通过商店操作的渠道流入钙会增强肥胖相关胰岛素的抗药性. 这种特异性效应凸显出钙信号在代谢调节中的复杂性.

破坏的胡莫斯塔斯和胰岛素抗药性钙

胰岛素抗药性是2型糖尿病的特征,其特征是目标组织对胰岛素的反应能力减弱。 新出现的证据将改变钙处理作为致病因素。 高血压细胞钙在二聚体和肌细胞中可以扰乱胰岛素信号的多点。

过载和Serine Kinase活化

慢性高细胞内钙会激活蛋白质克酶C(PKC)和其他血清克酶. IRS蛋白上这些酶磷酸盐残留,自相矛盾地抑制胰岛素受体的特鲁松磷酸化. 这种负反馈回路会减少下游信号和葡萄糖运输器的转移. 在肥胖中,脂肪组织中细胞内钙的增加与PKC的更高水平有关并会加剧胰岛素的抗性.

机制涉及依赖钙活化常规PKC异构物(α,β,γ),这些活化需要二甲醇和钙来活化. 在脂质过载状态下,二甲醇会累积入细胞膜,使PKC活化对钙更加敏感. 脂质和钙信号之间的这种协同效应是代谢综合征中胰岛素抗药性的关键驱动力.

维生素D作为钙-调制因子

维生素D是分子内酯酶的主要调节器,其缺陷与胰岛素抗药性及β细胞功能障碍有关。 活性维生素D(calcitriol)与β细胞和肌肉中的VDR受体相接,增强钙的流入,改善胰岛素分泌和敏感性。 流行病学数据表明,血清25-羟基维他明D水平较高的个人发育2型糖尿病的风险较低,为30-40%。 然而,因果关系仍在调查之中,一些随机试验显示,仅维生素D补充结果与钙结合的结果有好有好有坏。

维生素D还直接抑制了影响胰岛素信号的发作性细胞素,并增加了靶组织中胰岛素受体和GLUT4运输器的表达. VDR基因中的多态性与改变糖尿病风险有关,进一步支持了机械作用. 最佳维生素D状态对于适当的由钙介导的胰岛素作用来说可能是必要的.

镁和钙-镁平衡

Magnesium is a natural calcium antagonist. Low magnesium levels are common in diabetes and exacerbate insulin resistance by permitting unopposed calcium entry into cells. Clinical trials have demonstrated that magnesium supplementation improves insulin sensitivity and glycemic control, partly by restoring normal calcium signaling. Dietary strategies that maintain a high magnesium-to-calcium ratio may be beneficial.

在细胞层面,镁通过结合选择性滤取并降低钙通量来调节钙道. 伪镁贫血与通过L型通道和NMDA受体增强钙入血有关,促进胰岛素抗药性与血管功能障碍. 镁还起到糖分代谢中涉及的酶的共生作用,如六氯金酶和胰岛素受体多糖性克内酶,增加了另一层代谢调节.

治疗和饮食考虑

理解钙在胰岛素分泌和作用中的双重作用为药理干预开辟了多条途径,然而,由于钙信号的通俗性,治疗策略必须实现组织特异性来避免负面心血管或神经系统效应.

钙通道调制器和元磁共振效应

L型钙通道阻塞器(CCB)被广泛用于高血压. 虽然它们能减少钙流入β细胞,理论上可能损害胰岛素分泌,但临床研究一般没有显示用双氢丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯丙烯

例如,Nifedipine在β细胞和平滑肌肉中都阻断了L型通道,但对于大多数患者来说,对葡萄糖顺势素的净影响是中性的. 非二氢多肽CCCB像verapamil一样,在一些研究中与改进的甘化指数有关,有可能通过对胰钙感知和胰岛素清除的额外影响来得到.

钙-感应受体作为一种药物

钙感应受体(CaSR)在β细胞上被表达出来,并反应出细胞外钙. CaSR的正过敏调节器已被证明能使临床前模型中的葡萄糖刺激胰岛素分泌增强. Cinacalcet是用于超对映射的CaSR激动剂,正在调查其对2型糖尿病胰岛素分泌的影响,但是,对于骨和肾代谢的超目标效应的关切需要谨慎地进行剂量优化.

CaSR活化还调制出α细胞的克卢卡贡分泌,有证据表明它可能通过对GIP和GLP-1释放的影响来影响克卢克丹轴. 胰岛素和克卢卡贡调控中的双重作用使得克卢克兰成为了克卢克兰分泌代谢疾病具有吸引力但又复杂的靶点.

饮食钙型和糖尿病风险

观察研究研究了饮食钙与2型糖尿病发病率之间的关系。 对预期群体研究的元分析发现,一种适中反相:钙摄入量高(主要是乳制品)的个人患糖尿病的风险会降低9-14%。 乳钙似乎比补充钙更有利,可能是因为其他生物活性成分如肽和维生素D。 然而,钙补充过量(>1500毫克/天)与心血管事件的风险增加有关,这表明存在U形关系。

发酵乳制品,如酸奶和起司,通过对肠道微生和葡萄糖代谢的影响,可能带来额外的效益. DASH饮食富含乳和蔬菜的钙,在随机试验中与胰岛素敏感性的提高有关. 钙全食源提供了营养基质,支持钙的代谢效益而不涉及高剂量补充剂的风险.

钙补充试验和对照

很少随机控制试验仅测试了钙补充剂的糖尿病预防,妇女健康倡议发现,在七年的跟踪中,钙加维生素D对突发性糖尿病没有任何好处,因此研究人员建议,钙接触的背景——全食与孤立的添加剂——可以改变其代谢效应,而把重点放在乳制品丰富的饮食模式上仍然是一项实际建议。

在"美国临床营养学报"上发表的元分析证实:乳制品的钙摄入和糖尿病风险之间的反相联系比补充剂更强,即使调整了总能摄入量。 钙摄入的时机也可能很重要;用餐所消耗的钙可以通过与其他营养素的相互作用来增强其对葡萄糖代谢的影响.

结论

钙是胰腺β细胞胰岛素分泌和外周组织胰岛素作用的不可或缺的调节剂。它的作用从通过VDCC引发出血到调节GLUT4转位和胰岛素信号级联。 分子自闭调节 — — 无论是饮食缺陷、维生素不足还是细胞储存耗竭 — — 都可能破坏胰岛素输出的数量和质量,同时也会促进胰岛素抗药性。 治疗方法,针对钙道、钙感受体或离子自闭症,为糖尿病管理提供了潜在的新工具。 未来的研究需要完善这些方法,以实现必要的组织选择性并避免非目标效应。

钙信号与其他代谢途径如镁和维生素D的结合,凸显出对代谢健康采取整体方法的必要性. 需要使用目标钙调制剂进行大规模临床试验,并配有适当的生物标记,以确定因果关系并指导临床实践. 除了糖尿病,理解钙在代谢控制中的作用,还可能揭示出与心血管疾病,骨质疏松等慢性病的关联.

• 通过L型通道流入的钙是β细胞胰岛素颗粒体外消化的主要导出.
• 细胞内钙的振荡比稳定水平更能维持胰岛素的释放.
• ER钙耗竭导致β细胞发作和2型糖尿病发展.
• 胰岛素信号级联和GLUT4转位的完全活化需要钙.
• 肌肉和脂肪中细胞质钙的慢性高程通过IRS蛋白的盐酸磷酸盐来提高胰岛素的抗药性.
• 维生素D状态既会影响钙处理,也会影响胰岛素的敏感性.
• 乳制品来源的饮食钙与糖尿病风险较低有关,但高剂量的辅料可能是中性或有害的.
• 治疗以钙通道和钙感应受体为目标,显示出增强胰岛素分泌和作用的希望.
• 镁能起天然钙对抗作用,而镁补充能提高缺乏者个体的胰岛素敏感性.
• 处理出米托克龙德利钙对将胰岛素需求与β细胞的ATP生产相配合至关重要.

进一步阅读请参考以下资源: 糖尿病中的钙和胰岛分泌; 内分泌审查[所讨论钙在胰岛素抗耐性中的作用;《美国临床营养学杂志》中饮食钙-糖尿病协会[;关于钙道药理学的更多信息,可在 内分泌审查中找到。