糖尿病与肾病之间的联系

糖尿病是全世界慢性肾病的主要发病原因,占导致肾病末期性肾病的近一半。 这种疾病被称为糖尿病性肾病,多年来阴险地发展,在肾脏已遭受严重损伤之前经常保持无症状状态。 20%至40%的患有一等或二等糖尿病的人将患上肾病,成为全球发病率、死亡率和医疗支出的主要驱动因素。 经济负担令人吃惊,糖尿病患者的肾病占年度治疗成本的数十亿,特别是透析和移植。 除了资金短缺之外,生活质量影响也非常严重,因为患者面临复杂的药物治疗、饮食限制以及逐渐改变生命状况的心理重量。

什么是糖尿病肾上腺素?

糖尿病肾上腺炎是一种渐进性肾病,其标志是阴道下膜被加厚、中枢扩张、最终出现阴道硬化。 这些结构变化逐渐地损害肾脏过滤废物的能力,并维持流体和电解平衡。 最早的临床标志是微血球素,它被定义为每天30至300毫克的尿道分泌率,它表明早期的阴道损伤。 随着疾病的发展,大血球素(macroalbuminuria)或每天超过300毫克的白蛋白质(prot proteinuria)的发展,表明肾脏损伤更为严重,心血管事件和向ESRD的发展风险也急剧上升。 从微血球素(mrobuminuria)到大血球素(macroalbuminuria)的过渡是一个关键关口,干预仍然能够有意义地改变疾病轨迹。

蛋白质素里亚作为关键标记和调解人

蛋白质尿出,尿出出过多蛋白质,既能做肾损伤的标记,又能直接调节肾损伤。在正常条件下,光泽滤泡屏障保留了大分子如回旋素等。 当这种屏障因高血糖引起的损伤而受损时,蛋白质会渗入尿道空间。除了作为诊断指标外,蛋白质尿出本身还通过对输卵管上皮细胞的直接毒性作用,促进管状内炎和纤维化。 滤泡蛋白激活亲发性发炎信号途径,引发细胞皮和化疗的释放,从而引发了自我延展循环,蛋白质尿出加速肾功能下降,导致更多的蛋白质外泄。 因此,降低蛋白质尿出已成为治疗糖尿病肾病(DDD)的首要目标,降低蛋白质外泄率的干预措施与长期肾脏结果更佳有关。

维生素D 超越骨质健康

维生素D在分子内聚氨酯和骨矿化中的作用在传统意义上得到承认,但其影响远远超出骨骼系统。 累积的证据表明,维生素D作为一种多肽激素,可以调节细胞的增殖、分化、免疫功能和炎症反应。 在肾脏生理学方面,维生素D在维持肾脏健康和通过多种互联途径减缓DKD的增生方面发挥着至关重要的作用。 几乎每一种组织类型的维生素D受体的发现,使我们对这种营养素的理解从简单的维生素转变为具有全系统影响的强力内分泌调节器。

维生素D代谢和肾功能

维生素D来自饮食来源,在接触紫外线B辐射后在皮肤中合成. 它经历了两个相继的羟基化步骤:首先在肝脏中形成25-羟基维特敏D (25(OH)D,循环储存形式),再在肾脏中产生活性生物形态,1,25-二羟基维特敏D (calcitriol). 肾脏生产钙醇的能力随着CKD的进步而逐渐下降,导致维生素D的缺乏和二级多肽症的出现而加剧. 这种对等关系突出了肾脏疾病本身恶化维生素D状态的原因,造成了一个恶性循环,肾功能下降会降低钙化醇的生产,导致肾脏进一步损伤. CKD阶段3的患者维生素D缺乏症的发生率通过5个方法达到80%,使其成为这一人群中最常见的但可治疗的共生性之一.

肾脏组织中的维生素D受体

维生素D受体在整个肾脏中表达,包括被囊细胞、管状上皮细胞、中皮细胞和内皮细胞。VDR在所有主要肾细胞类型的广泛分布突出了维生素D信号对正常肾功能的根本重要性。由钙醇作用活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活化活

维生素D如何保护肾脏的机制

维生素D通过针对导致糖尿病肾上腺病的关键途径的多起互补机制来产生再保护作用。 理解这些机制有助于解释为什么维生素D补充剂在临床研究中表现出了一致的好处,并为将其纳入标准护理提供了理由。

防炎效果

慢性低级炎症是糖尿病的特征,对肾脏损伤有重大影响。维生素D抑制了亲发炎细胞的产生,包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、间列克因-6(IL-6)和单细胞化成蛋白-1(MCP-1),通过降低抗药性核因子-克-B(-B)信号,维生素D减缓肾脏组织内炎性连带,减少免疫细胞渗透和光光泽损伤。这种抗炎作用特别重要,因为炎症促使从微布鲁米努里亚向大肠杆菌的进化并加速纤维化。维生素D还促进调节T细胞的分化,这有助于抑制可损害肾脏组织的不适当的免疫反应。 其作用是减少慢性炎性神经病的特征。

抗纤维途径

肾组织的纤维化(Fibrosis)或疤痕化(Fraining)代表了通往ESRD的最终通路. 维生素D抑制了转化生长因子β(TGF-β)的活化活化,这是一种驱动细胞外基质积累的活化活性细胞素。 通过VDR介导动作,维生素D会减少纤维素,细胞素IV的表达,以及其他细胞外基质成分,这些成分会助长光聚素硬化和管间质纤维化。 这种抗纤维效应有助于保持光聚性结构并减缓肾功能的逐渐丧失。 研究表明维生素D类似物可以扭转动物模型中已形成的纤维化,从而表明改变疾病的可能性,而不只是减缓发展速度。

免疫运动和雷宁-安吉奥特宁系统

维生素D还通过促进调节T细胞活性并减少可加剧肾上腺损伤的自体免疫活性来调节免疫反应。此外,钙化醇通过将维生素D负反应元素绑入肾上腺素促进器中来抑制肾上腺素的活性表达,从而抑制肾上腺素-肾上腺素-肾上腺素系统(RAAS)。 RAAS活性是糖尿病高血压和蛋白质尿素的主要驱动力,因此这种抑制作用直接会降低蛋白质中的压力和分泌尿素。 仅用维生素D或其类似物进行补充,就能够降低蛋白质尿素,表明维生素D的目标不同于受ACE抑制剂或ARB影响的人。 这一补充作用使得维生素D成为已经接受最大RAAS抑制的患者的诱人形容疗法。

保护多细胞和分光膜

活体细胞是高度专业性的上皮细胞,是蛋白质过滤的最后屏障。在糖尿病肾上腺炎中,活体细胞损伤和丢失是推动蛋白质生长发育的早期和关键事件。维生素D通过多种机制保护活体细胞,包括稳定分解的双膜蛋白质肾上腺素和活体细胞素,减少活体细胞素的分解,抑制活体细胞分解,抑制了球体细胞从光质下膜分解。活体细胞活体细胞活性还抑制了TRPC6的表达,这个钙道的活性过大与活体细胞损伤和活体蛋白质细胞素有关。这些活体细胞保护作用独立于上述抗炎和抗菌活性作用,突出了维生素D再保护特征的多面性质。

临床证据:维生素D补充和蛋白质

一些临床研究审查了维生素D补充对糖尿病肾病患者蛋白质尿的影响,产生了令人鼓舞的结果,支持了将维生素D补充纳入临床实践。

主要研究和调查结果

一项被称为VITAL研究(维生素D和Omega-3 Trial)的标志性随机控制试验评估了普通人群中的维生素D补充,其肾上腺亚研究显示在减少糖尿病患者的白血球素方面有微小的好处。 使用活性维生素D类类似物如 ⁇ 丙醇的更有针对性的试验显示,加入RAAS抑制剂疗法后蛋白质尿素显著减少。 例如,2017年对15个随机试验的元分析得出结论,维生素D补充物会大大减少DKD患者的尿道分泌分泌,在剂量更高和时间更长时观察到效果更大。 使用活性维生素D类类似物的试验显示,无论维生素D的基线状况如何,不同研究的白血球素减幅从15%到30%不等。

"在糖尿病肾上腺病患者中,活性维生素D疗法已被证明将蛋白质尿素减少约15%至30%,独立于血压或甘油控制的变化"——多元分析的总结发现

.

这些结果表明,维生素D不仅会减缓肾功能下降,而且还会起到一种独特的抗蛋白质作用,补充标准疗法,然而,大多数试验都使用了活性维生素D类类似物,如钙醇或帕西克托醇,而不是原生维生素D(cholecalciferol),这引起了关于最佳形态和剂量的问题,正在进行的研究正在澄清,当肾功能得到充分保存,能够充分转化为活性形态时,活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性

剂量考虑和安全

维生素D毒性是罕见的,但随着摄入量过多而可能发生,导致高血压、高血钙和潜在的肾上腺素病。 对于DKD患者来说,谨慎是特别必要的,因为肾功能受损会改变矿物质代谢,增加钙扰动的易感性。内分泌学会建议保持血清25(OH)D水平,在30至50纳克/毫升之间,以达到最佳健康水平,但单个目标应该根据肾功能、钙水平和同时使用药物的个性化。 补充必须始终以基线测试和定期监测为导向,在治疗的头三个月中特别注意血清钙和磷;大多数准则建议从每天600至2000年的维生素D3IU开始,根据反应和耐受性调整剂量。 严重缺乏症患者可能需要在医疗监督下获得更高的初始剂量。

维生素D补充的安全性能在适当使用时是有利的,但某些患者需要额外谨慎。 沙科氏症或其他颗粒性疾病患者可能会发生不受控制的钙化反应,应当受到严密监测。 狄古辛患者应当避免因心律失常风险增加而出现高血压。 同时使用硫酰二尿素可以减少尿道钙分泌,增加维生素D剂量高时高血压的风险。 深思熟虑的、个性化的方法在最大程度上减少风险,同时最大限度地增加潜在效益。

对糖尿病患者的实用建议

将维生素D管理纳入糖尿病肾脏护理需要一种系统的方法,包括评估、生活方式建议和根据每个病人的临床情况量身定制的仔细补充战略。

测试和优化水平

所有已确定DKD的患者至少每年应测出25(OH)D血清,接受高剂量补充或活性维生素D类似药物的患者应更经常地检测;低于20纳克/毫升的血清表明缺乏,低于20至29纳克/毫升的血清表明不足,30至50纳克/毫升的血清被认为足以实现最佳健康;对缺乏症的纠正与更好的结果有关,包括蛋白质尿素减少和向ESRD的缓慢发展;但是,如果不存在诸如有限阳光照射、肥胖症、不良吸收综合症或更深的皮肤色等缺陷风险因素,则不普遍建议在早期糖尿病中进行例行筛查,但普遍建议不采用,普遍调查的成本效益仍然是积极调查的领域。

D类维生素的来源

饮食来源包括沙门、 ⁇ 鱼等脂肪鱼类和沙丁鱼、鳕鱼肝油、蛋黄、强化乳制品和紫外线暴露蘑菇。 虽然阳光照射仍是一个自然来源,但由于纬度、皮肤色素、防晒剂的使用以及限制室外时间的生活方式因素,通常还是不够的。 对DKD患者来说,每周安全地照射10至30分钟的阳光可以帮助维持水平,但补充剂对于实现治疗目标更为可靠。 必须指出,许多糖尿病患者也有胃肠道问题,包括胃病和糖尿病肠道病,这些病可能妨碍脂肪溶性维生素的吸收,可能有必要增加补充剂量或替代制剂,如亚语言的滴水等。

补充指导

使用原生维生素D3(cholecaliferol)时,典型剂量从每天1000到4000升IU不等,根据缺陷的严重程度,在医学监督下,为严重缺乏症预留了更高的剂量;在高级CKD阶段3到5,肾脏将原生维生素D转化为活性钙醇的能力受损,在肾上腺素学监督下,可以选择活性维生素D类类似物,如鹦鹉螺醇或多克塞克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克勒克

维生素D补充剂应当伴有充足的镁摄入量,因为镁是合成和活化维生素D的基本共因. 镁缺乏症可能导致维生素D抗药性,患者需要更高剂量才能达到治疗水平. 镁的好饮食来源包括坚果,种子,叶绿蔬菜,全粒和豆类. 在选定的患者中,镁补充剂的剂量为每天200至400毫克可能是适当的,不过由于存在超镁贫血的风险,在高级CKD中需要谨慎.

启动补充剂之前,必须考虑潜在的药物相互作用。 Thiazide 二尿素与高剂量维生素D结合,可增加高血压风险。 高血压类固醇和某些抗痉挛剂可加速维生素D分解,需要更高的维持剂量。 Bile酸固醇和活性固醇会干扰维生素D的吸收。 在启动高剂量补充剂之前,需要进行综合药物审查,定期监测血清钙和25(OH)D水平有助于确保安全有效的治疗。

监测和后续行动

启动维生素D补充后,应在三个月后检查血清25(OH)D水平,以评估反应和引导剂量调整。一旦达到目标水平,对稳定的患者来说,年度监测一般就足够了。 对于接受活性维生素D类模拟治疗的患者,血清钙和磷的检测应更加频繁,通常每至三个月根据CKD阶段和磷酸结合剂或钙的同步使用情况进行检测。至少应每年监测尿分泌,以评估治疗的再保护效果,同时对渐进性疾病患者或正在接受剂量调整的患者进行更频繁的检测。

将维生素D纳入肾脏健康管理

维生素D在支持糖尿病患者的肾脏健康和蛋白质尿症管理方面发挥着重要而多的作用。 维生素D通过抗炎、抗纤维、免疫和血球细胞保护行动,直接对抗导致糖尿病肾病的病理过程。 临床证据支持使用维生素D补充剂来减少发作性尿症和缓慢的疾病发展,特别是当结合了标准的RAAS封锁时。 维生素D的再保护作用是通过不同于ACE抑制剂和ARB的路径进行调解,使其成为一种宝贵的补充疗法。

尽管如此,补充必须基于基本维生素D状态、肾功能和整体矿物代谢的个性化。 血清25(OH)D、钙和肾功能的常规监测对避免毒性和优化结果至关重要。 越来越多的支持维生素D在肾健康中的作用的证据促使国家肾脏基金会和美国糖尿病协会等主要组织认识到维生素D评估和管理对DKD患者的重要性,尽管随着新数据的出现,具体的补充建议仍在不断演变。

对病人和临床医生来说,保持足够的维生素D水平是保护糖尿病肾健康的低成本、广泛使用的形容词战略,如果在仔细监督和个性化的剂量下实施,可以切实地减轻蛋白质减肥的负担,并有助于长期保持肾功能,随着全球糖尿病发病率的不断上升,将维生素D优化等营养战略纳入全面的肾脏护理,为减轻糖尿病肾病负担和改善病人的治疗结果提供了一种实用和循证的方法。

关于维生素D准则的进一步解读,见内分泌学会关于维生素D的临床实践指南. 关于糖尿病肾病管理的更多信息,国家肾脏基金会提供了全面的患者和临床资源. 关于维生素D代谢和肾功能的更多见解可以通过NIH饮食补充剂办公室.