了解前糖尿病的背景

疾病控制和预防中心认为,早糖尿病影响美国1 8 800多万成年人,这是干预的关键机会之窗,因为血糖水平被定义为100至125毫克/德克的禁食葡萄糖、5.7%至6.4%的HbA1c或2小时口服葡萄糖耐受性测试结果140至199毫克/德克-但仍低于2型糖尿病的诊断阈值。 没有结构性行动,每年有5%至10%的早糖尿病患者进入全面糖尿病,这种进展带来心血管疾病、肾上腺炎、神经病和复发性疗法的巨大风险,从而使早期管理成为临床医生和病人的优先事项。

生活方式干预,如饮食改变和增加体育活动,是基本战略,但新出现的证据表明,营养因素可能独立地调节风险,其中维生素D因其超出经典骨质健康范围的广泛生物效应而引起特别关注。 过去20年的研究逐步澄清了维生素D状态如何影响胰岛素分泌、胰岛素敏感度、系统性炎症和胰腺β细胞功能。 这些洞察力将维生素D作为糖尿病前体连续体中可能可改变的风险因素。

维生素D:合成、代谢和函数

维生素D在技术上是一种亲和性而不是真正的维生素,因为身体可以由内生地通过外皮合成产生. 皮肤被阳光照射出紫外线B辐射后,7-去氢胆固醇会转化为活性前维他命D3,然后将异构为维生素D3(cholecaliferol). 维生素D3进入环流,被肝脏中的羟基化为25-羟基维他命D(25(OH)D),这是维生素D状态的标准度量. 肾脏中第二支羟基步骤产生生物活性形式,即1,25-二羟基维他命D(calcitriol).

基因组和非基因组行动

卡尔西特列醇与维生素D受体(VDR)相接,几乎每个组织都表达出一种核受体,包括胰腺β细胞、免疫细胞和骨骼肌肉。 捆绑引发了调节数百个与分子内酯酶化、细胞扩散、分化和寄生有关的基因表达的基因组效应。 由膜相通的VDR调解的无基因组行动发生得更快,并影响与胰岛素分泌和免疫调制有关的信号传递途径。 这一广泛的监管范围解释了维生素D缺乏症为何与多种慢性疾病,包括2型糖尿病相通的原因。

维生素D缺乏症流行率

在全球,维生素D缺乏症影响着大约10亿人。 在美国,全国健康和营养检查调查的数据表明,大约40%的成年人的含量被认为不足(低于30纳克/毫升),5%至10%的患者有缺陷(低于20纳克/毫升 ) 。 早糖尿病和2型糖尿病患者的浓度往往低于常理性同龄人,即使经过调整后,也有可能出现偏好和阳光照射。 这种关联性提出了因果关系问题:低维生素D是否导致血糖性贫血,或者代谢功能障碍是否损害维生素D代谢? 纵向研究和干预试验已经开始使方向分解。

D. 维生素D和克卢克糖Homeostasis之间的机械联系

维生素D对血液糖调节的核心路径具有一些直接和间接的影响。 了解这些机制有助于解释为什么优化维生素D状态对有先天糖尿病的人可能很有价值。

胰岛素分泌

胰腺β细胞表达维生素D受体和酶 1-羟基酶,使其能在当地活化维生素D. 卡尔西特里醇通过与胰岛素基因促进区的VDR结合来增强胰岛素合成,并进行校正. 在动物模型中,维生素D缺乏会降低胰岛素的密闭能力,再生还葡萄糖 ⁇ 刺激胰岛素释放. 在人类研究中,低25(OH)D水平与损伤的早期胰岛素分泌有关,这是先发性分泌的标志.

胰岛素敏化

邻接胰岛素抗药性是前糖尿病的主要驱动力. 维生素D可以通过调节胰岛素反应组织的钙通量来提高胰岛素的敏感性,如骨骼肌和脂肪组织. 适当的细胞内钙浓度对于胰岛素-介于葡萄糖的摄取通过GLUT4转位是必要的. 维生素D还减少了促进胰岛素抗药性的亲缘性细胞素(如肿瘤坏死因子- ⁇ ,间链素-6)的表达,并提升了胰岛素受体及其信号级联.

炎症和氧化性应激

慢性低等炎症是先发性与肥胖的特征。维生素D起到免疫活化作用,抑制核因子-B活化并减少炎症调节器的产生。维生素D通过抑制系统性炎症,可能有助于保持β-细胞功能并增强胰岛素作用。 此外,维生素D还刺激了抗氧化酶的表达,缓解了损伤胰岛素和糖原代谢的氧化应激作用。

Gut 微生和自旋自旋自旋钙

新兴研究显示,维生素D会影响肠道微生的构成,而这又会影响宿主的新陈代谢。 肠道活化与肠道渗透性增加、内分泌性贫血和低等炎症有关 — — 所有这些因素都有助于胰岛素抗药性。 通过支持健康的肠道微生物生态系统,维生素D可能会给糖分调节带来额外的间接好处。 此外,维生素D在钙吸收中的作用也是重要的,因为钙有助于胰岛素的分泌和能量代谢,将骨骼健康和代谢健康联系起来。

将维生素D与预防与管理先天性病联系起来的临床证据

观察研究不断报告血清25(OH)D水平与发作前糖尿病和2型糖尿病发展的风险之间的反相。

观察结论

对潜在组群研究的元分析发现,最高的四分位数25(OH)D中的个人患2型糖尿病的风险比最低的四分位数低38%。 特别是,对先糖尿病来说,维生素D水平每5纳克/毫升增量大约相当于风险减少8%。 重要的是,这些关联在调整了体积指数、身体活动和其他开局者之后继续存在。 然而,观察数据不能证明因果关系,因为残留的混乱 — — 如总体健康生活方式模式 — 可能解释关系的一部分。

随机控制的试验

几个随机控制试验(RCT)调查了维生素D补充剂是否降低了从先糖尿病发展到2型糖尿病的风险,最显著的是D2d研究(维生素D和2型糖尿病),这是涉及2 400多位有先糖尿病的成年人的大型多中心RCT,参与者每天收到4,000 IU维生素D3或安慰剂,中位跟踪2.5年,虽然主要结果显示糖尿病风险下降12%,没有达到统计意义,但事先指定的分组分析显示,在维生素D基线水平低于30纳克/毫升的人群中,该分组的分流明显受益可观,补充剂将发展风险降低35%,同样,其他的维生素D补充剂,包括特罗姆瑟研究和日本试验,都报告说,维生素D补充剂改善了胰岛素敏感度指数并减少了葡萄糖,特别是在维生素D开始量较低的人群中,快食用维生素D水平较低。

分析与系统审查

2023年公布的最新系统审查和剂量-反应元分析对22个维生素-D补充剂进行了检查,参加者超过27 000名,作者的结论是,维生素D补充剂虽然不多,但显著降低了从先糖尿病发展到2型糖尿病的风险(相对风险为0.87,95%CI 0.78-0.98),在使用日剂量--1,000 IU的试验中,在达到维生素-D水平的参与者中,效果最强,时间更长;在测试剂量时,维生素D没有引起高血压或其他严重不良事件,这表明安全情况良好。

剂量、期限和基线状况

整个RCT的不一致性结果凸显出维生素D的功效取决于基线状态、剂量和一致性。 补充似乎对真正不足( < 20纳克/毫升 ) 或不足(20–29纳克/毫升)的个人最为有利。 实现至少30纳克/毫升的25(OH)D目标对于可衡量的代谢效应可能是必要的。 典型的日剂量范围是1,000至4,000个IU,但更高剂量(可达6,000个IU)已经安全地用于某些试验。 间歇性特大剂量(如每月100,000个IU)显示的惠益不太一致,这可能是由于非物理药效学。

关于早糖尿病维生素D的实用建议

将维生素D优化纳入糖尿病前管理计划需要周到的方法,平衡阳光照射、饮食摄入和补充。 目标是实现并保持血清25(OH)D浓度在30至50纳克/毫升之间,这被认为足以满足大多数非骨骼健康结果。

太阳照射

视皮肤类型、纬度和季节不同,手臂和腿上每天有10-30分钟的中度阳光照射可以刺激外皮维他命D合成。 但是,生活在北纬37度线(大约从旧金山到弗吉尼亚州里士满)以北的人在冬季月里可能无法从阳光中产生足够的维生素D。 过度紫外线照射会增加皮肤癌风险,因此,应当限制无防护时间,并在初次短暂照射后应用防晒霜。 对于那些由于地理或生活方式限制而无法依赖阳光照射的人来说,补充剂至关重要。

饮食来源

维生素D自然出现在很少的食物中. 脂肪鱼(沙门,竹 ⁇ ,沙丁鱼),鳕鱼肝油和紫外线暴露的蘑菇是显著的来源. 强化食品-牛奶,植物基牛奶,橙汁,早餐谷类和酸奶提供适量. 强化牛奶的配方通常含有100-120个维生素D. 单从食物中获取最佳摄入量是挑战性的问题;例如,每天从饮食中获取2,000个IU需要食用大约10个强化牛奶,因此,补充剂往往更实用更可靠.

补充战略

对于早糖尿病患者,内分泌学会和美国糖尿病协会建议维持维生素D含量高于20纳克/毫升,尽管许多专家的目标是30纳克/毫升。 大多数成年人的合理起始剂量是每天1,000至2,000 IU的维生素D3。 有记录的缺乏、肥胖或不良吸收症者可能需要每天3,000至6,000 IU,最好在医疗监督下进行。 在3至6个月之后定期重新检测25 (OH)D有助于指导剂量调整。 有时建议用镁和维生素K2进行补充,因为这些营养物质参与维生素D代谢和钙处理,但有关早糖尿病结果协同效应的最终证据仍然有限。

安全和监测

维生素D毒性很少,但长时间摄入量可能超过每天10,000IU,导致高血压和肾脏并发症。 来自国家科学、工程和医学院的可容忍高摄入量水平是成年人每天4,000IU,尽管在医疗指导下短期使用高剂量可以弥补缺陷。 在开始高剂量补充之前,明智的做法是测量基线25(OH)D水平,然后每年监测。

将维生素D纳入综合预防计划

维生素D优化绝不应该取代已经证明的糖尿病前管理支柱:饮食改变、身体活动、超重后体重下降以及定期葡萄糖监测。 相反,它应被视为一个辅助性辅助物,可以提高胰岛素敏感性并减轻炎症负担。 CDC的国家糖尿病预防方案[提供了基于证据的生活方式改变框架,其中包含健康的饮食和活动。 添加维生素D评估和补充到这类方案中可以提高其有效性,特别是在高缺血率人群中,如老年人、皮肤更深的人和生活在高纬度人群中。

临床医生可以使用可用的计算器估算摄入量、阳光和体积指数中的维生素D状况,但直接的实验室测量仍然是金本位。 NIH的饮食补充办公室提供了详细的专业概况介绍,内分泌学会临床实践指南[提供了具体的切除和治疗协议。 患者应该被劝说实现最佳维生素D水平是一个渐进的过程;每天1 000个IU的增量通常在三个月内提高25-10纳克/毫升左右,因此耐心和一致性非常重要。

争议、限制和未来方向

某些因素还存在。 D2d试验的无效主要结果提醒我们,维生素D补充不是万能药;所看到的12%的风险降低总体上没有统计意义,但基线水平低的降低意味着最低效应。 换句话说,从足够到高的“正常”水平可能不会产生额外效益。 代谢终点的最佳目标水平仍在争论之中;有人提议用40-60纳克/毫升来预防糖尿病,而其他人则认为30纳克/毫升是足够的。

此外,大多数RCT在分组分析方面能力不足,许多没有丰富基线缺陷。 未来的试验应该通过维生素D状态进行分层,使用足够高的剂量达到预定目标水平。 研究也在探索维生素D与遗传相互作用——VDR中的多态性以及维生素D结合蛋白基因可能会改变个人反应。 最后,维生素D在肠道微生物调制中的作用及其与环状系统的互动是令人振奋的前沿。

尽管存在这些局限性,但现有的证据基础已经足够强大,可以建议对早糖尿病患者进行维生素D不足筛查,并在当前情况下纠正其缺陷。 风险的惠益率是压倒一切的:低剂量维生素D价格低廉、安全,除了潜在的代谢改善外,还伴有减少骨折和下降。 2022 Mendelian随机化研究[提供了遗传证据,证明低维生素D对2型糖尿病风险的因果关系,进一步强化了关注维生素D状况的理由。

结论

维生素D在葡萄糖代谢中发挥着多方面的作用,影响胰岛素分泌、胰岛素敏感度、炎症和细胞功能。对于早糖尿病患者,确保足够的维生素D水平——理想的为30至50纳克/毫升之间,以减少发展到2型糖尿病的风险,特别是在那些有缺陷的人中。虽然维生素D优化不能替代生活方式的改变,但是一种风险低、成本低的干预,可以无缝地融入到综合管理战略中。卫生专业人员应考虑对早糖尿病患者的25(OH)D进行例行评估,并提供关于安全晒太阳、饮食来源和补充的指导。随着早糖尿病的全球负担继续增加,利用所有可用的营养工具——包括维生素D——对扭转糖尿病流行至关重要。