导言:无针葡萄糖监测的许诺

糖尿病影响全球超过5.3亿成年人,据国际糖尿病联合会预测,到2045年,这一数字将超过7.8亿。 对于这些人来说,保持严格的甘油控制对于防止神经病、肾上腺病和心血管疾病等并发症至关重要。 近几十年来,通过指尖测试自我监测血糖的标准有了显著改善,但它仍然具有入侵性、痛苦和不便性,往往导致一种叫做“测试疲劳”的现象,患者跳过需要测量。

持续的葡萄糖监测(CGM)系统,如来自德克斯科姆和阿博特的系统,已经通过提供趋势数据和警报,使糖尿病管理发生了革命性的变化。 但是,即使是最先进的CGM传感器也需要在皮肤下插入细丝,这会造成不适、皮肤刺激和插入地点的感染风险。 这推动了对真正非侵入性替代品的密集研究。 使用光学技术开发非侵入性皮肤补丁是医疗设备创新中最令人兴奋的前沿之一。 这些补丁旨在提供同样的连续葡萄糖数据而不破坏皮肤,同时采用光发相互作用的原则来测量皮肤表面下部静流或血管中的葡萄糖浓度。

光学葡萄糖检测背后的科学

糖监测的光学技术依赖于葡萄糖分子以具体、可测量的方式吸收、散射或旋转光线。 通过将某些波长的光线送入皮肤和分析回光信号,可以推断出葡萄糖浓度。 三种被整合到可穿戴的皮肤补丁中的主要光学技术是近红外光谱、拉曼光谱和光学一致性成像仪(OCT ) 。 每一种技术都提供了独特的优势,并面临不同的挑战。

近红外光谱

国家营养调查光谱学的运行波长在700-2500纳米. 葡萄糖分子在近红外区域有特征吸收峰值,特别是1500-1800纳米左右和2000-2300纳米左右. 国家营养调查光线穿透皮肤时,其部分能被葡萄糖和其它组织成分所吸收. 通过测量所传播或反射光的强度,算法可以估计出葡萄糖水平.

国家清单报告的主要吸引力在于它能够达到更深的组织层(可达几毫米)而不会造成组织损害,但是,在同一光谱区,皮肤中水吸收量极高,形成了强烈的背景信号。此外,皮肤色素、水分、温度和血液流动的变化也带来了噪音。 正在开发的国家清单报告数据中的大多数补丁都使用多波长和高级多变量校正模型来隔离葡萄糖信号。 诸如GlucoWise等公司已经展示了将国家清单报告与射频感能相结合以提高准确性的模式,尽管临床验证仍在进行。

拉曼光谱

拉曼光谱测量单色光的分光不具有弹性——典型的是从可见或国家清单报告范围内的激光中分出。 当光子与分子振动相互作用时,它们会失去或获得能量,产生高度特异于分子结构的波长变化。葡萄糖产生一个独特的拉曼指纹,上面有尖峰,可以有极好的特异性。

其中一个关键优势是,拉曼信号受到水干扰的影响比国家清单报告少,使其在测量间歇液中很有希望。 主要的缺点是,拉曼散射本身很弱;只有大约一千万个光子中就有1个受到拉曼散射,需要敏感的探测器和较长的集成时间。为了克服这一点,研究人员正在利用纳米结构金属表面开发增强的拉曼分光学(SERS),这些金属表面能以若干个数量级来放大信号。 然而,SERS依赖于葡萄糖分子与纳米结构的相近,这在可穿戴补丁中难以维持。启动 Raman Health 最近在 Bio Medicalical Optics Express[ 中发表了有0.92相关系数,显示拉曼预测的葡萄糖与人类主体的参考值之间有0.92的关联系数。

光学一致性摄影(OCT)

OCT是一种利用低相干干涉测量法捕捉微米分辨率,组织微结构三维图像的成像技术. 在葡萄糖监测中,OCT测量皮肤组织分化系数的变化. 葡萄糖会改变细胞和间质液之间的折射指数不匹配,从而改变光散的方式. 通过跟踪OCT信号的这些分量变化,可以推断出葡萄糖浓度.

OCT提供了非常高的空间分辨率(1–10 μm),并且可以图像到一至2毫米深,使其适合在皮肤和表面皮下组织中测量。 麻省理工学院电子学研究实验室的早期研究表明,OCT可以在健康的志愿者中以大约12-15%的绝对相差来跟踪葡萄糖变化。 然而,这一技术对运动文物和压力很敏感,而所需的光学模块相对复杂,而且相对昂贵,因此可以实现微型化。 光学集成电路的最新进步使得OCT系统能够小到一个皮肤补丁成因子。

关键发展挑战和工程解决方案

创造符合临床精确标准的非侵入光学皮肤补丁(如FDA对MARD的CGM系统的要求 < 10%用于非强制用途)是一项巨大的工程挑战。 下面我们打破了主要障碍和正在开发的创新解决方案。

生物可变性中信号精确度

人类皮肤不是同质的媒介,皮肤色调、厚度、水分、发泡、出汗等因素都影响光的传播。校准算法必须个性化和适应性。机器学习模型 — — 特别是革命神经网络 — — 正在使用以配对参考糖值为基准的光学信号大数据集进行训练,以提取特征和补偿主题间和主题内的变化。例如,加利福尼亚大学的研究人员开发了一个深层学习系统,将国家营养调查谱与光学数据结合起来,以纠正运动引起的噪音,在一次小型临床试验中达到11.3%的MAD。

其他分析的干扰

光学信号不是特有葡萄糖。 水、血红素、黑色素等蛋白质也与光在相关光谱范围内相互作用。 血液流动、氧饱和和和皮肤温度的变化可以模仿葡萄糖波动。 为了解决这个问题,多波长方法至关重要。 许多现代设计都使用一系列LED和光二极管,跨越10至15个不同的波长波段,结合了部分最小平方回归(PLS)等化学计量技术来解析不同吸收器的贡献。

微型化和电力效率

光谱系统一旦装入实验室板凳,现在必须装入5cm2胶片并运行在硬币电池电池上数日。 这需要集成半导体激光或微LED、光检测器、光滤镜和机上处理。硅光子和活性电子学的进步至关重要。例如,Imec(大学间微电子中心)在只用2毫米×2毫米、耗能小于10毫瓦的芯片上演示了完全集成的国家营养调查分光仪。 热能管理也至关重要,因为皮肤接触接合器不能产生出过多的热能来烧伤用户或改变本地组织环境。

可靠的数据传输和用户界面

补丁必须无线将葡萄糖读取结果传输到智能手机或接收器上, 通常是通过蓝牙低能( BLE) 。 这需要低功率的RF模块和小心的天线设计, 以免信号被机体所阻断。 数据频率和耐用度必须匹配临床需求 — 典型的每一至五分钟读取一次。 有些设计将数据存储在内存芯片上, 以便日后在补丁被移除时上传。 用户界面必须显示清晰的趋势图、 高/ 低警示, 并通过云平台与医疗保健提供者可选地共享数据 。

皮肤粘合和舒适

非侵入性补丁必须至少粘接7至14天,才能与传统的CGM传感器相竞争。 需要可呼吸、低过敏和能够承受淋浴和运动的医疗级粘合剂。 粘接剂必须薄而灵活,以适应身体轮廓而不会抑制运动。 几个公司正在使用可伸缩的底物(如聚氨酯或硅酮)和印刷电子来达到所需的耐久性。一个未决问题是光线窗口——光线进入皮肤的地区——必须直接接触,或者可以通过小的空隙来分离。 接触会提高信号强度,但可能会随着时间的推移而引起皮肤的损伤。

发展现状:临床试验和监管途径

2025年初,几道非侵入性光学糖补丁进入临床试验,但未经确认指棒,产品均未获得FDA糖尿病管理全方位许可. 监管途径复杂,因为这些设备必须证明它们对于"补充"血糖监测的预期用途是安全有效的. FDA发布了CGM系统指导文件,概述了准确性,可靠性和标签要求. 对于非侵入性设备,需要额外的证据来证明环境因素(如温度,湿度,皮肤条件)不会降解性能.

最先进的候选者之一是DiamonTech Glucopt补丁,该补丁使用国家营养报告和Raman分光学结合的可穿戴形式。 在2024年的百人化试验中,在10小时的磨损期中,它实现了12.8%的MAD,93%的读取率下降在克拉克误差网格A和B。 虽然很有希望,但它没有达到非绝症胰岛素注射所需的10%MAD基准。 目前该公司正在基于变神经网络的第二代算法,以提高准确性。

另一个值得一提的玩家是Nemaura Medical,其糖BEAT补丁使用反离子化(一种物理方法,并非纯粹光学)与光学传感器结合进行校正。 它在欧洲有CE标记,但还没有获得FDA的批准。 该公司最近大力整合光学感知,以取代需要电流应用到皮肤的电流组件。

未来展望:纳米技术和机器学习的趋同

下一代非侵入性葡萄糖补丁可能至少结合两种互补光学技术与实时机器学习,以在可穿戴的机体中实现实验室级精度的圣克。 具体而言,纳米技术将实现三个突破:

  • 量子点光源:[ 相通量子点能通过简单地改变其大小,在广泛的波长范围内发出窄波段光,这样就可以使多波长的收紧源无需多离散激光.
  • 聚氨酯传感器:[]金银纳米粒子可以嵌入到补丁底物中来,以产生能放大光学反应对克糖的局部地表质谱共振(LSPR)效应,使敏感性提高100–1000×.
  • 弹性光子晶体:[ 光子晶体结构可以调节其光学特性,以应对糖绑定,使标签无阻地被检测. 研究人员演示出以水相胶为基质的光子晶体,可以明显地改变颜色来应对糖浓度——这一概念可以在智能手机上由简单的相机读取.

在软件方面,从数千个用户中培训数据而不共享原始数据的联邦学习模式可以实现高度个性化的校准。 此外,与人工胰腺系统的整合是自然的下一步:无入侵的补丁无线控制胰岛素泵将消除封闭-流体糖尿病管理的最后重大障碍 — — 需要经常更换入侵性CGM传感器。

结论:实现糖尿病管理无痛的未来

光学技术持续地监测葡萄糖的外皮补丁的开发代表了光子、材料科学和人工智能的显著交汇。 尽管美国还没有产品达到取代传统CGM所需的准确性和可靠性,但创新的步伐正在加快。 一些原型已经证明了接近10%阈值的MAD值,正在进行的临床试验正在完善处理现实世界不确定性的算法。

患者最终得到的惠益是深远的:无痛无忧的无花糖监测能够无缝地融入日常生活,减轻糖尿病的心理负担并让更多人实现严格的甘油控制。 随着学术界、工业界和监管机构之间的持续研究与协作,第一个商业上可行的光克糖补丁可以在接下来的三到五年内启动。 对于数亿患有糖尿病的人来说,这一天是来不及的。

披露:提交人在本条所述任何公司中均无经济利益。