了解糖尿病生物标志

生物标志是血液、尿液、组织或其他体液中发现的、显示正常或异常过程、条件或疾病的生物分子。 在与肥胖有关的糖尿病中,生物标志为临床高血糖病前的分子和细胞变化提供了窗口。 一个理想的生物标志可以高度敏感和特殊性来衡量,可以在不同人群中复制,非入侵性或最低侵入性,并且具有广泛筛查的成本效益。 目标是从反应性糖尿病管理——诊断后治疗——过渡到主动、注重预防的护理。

目前的筛查依赖于禁用等离子体葡萄糖、HbA1c和口服葡萄糖耐受性测试。 尽管这些测试很有效,但只有在β细胞功能障碍严重后才能发现糖尿病。 新兴生物标志可以在几年前发现有风险的个人,而此时生活方式和药理干预最有可能逆转或延缓疾病发展。

早期检测关键新兴生物标志

阿迪波克语Name

脂肪组织不仅仅是一个储存库,而是将许多信号分子分出称为脂肪的活性内分泌器官。 脂肪分泌的分泌调节是肥胖引起的胰岛素抗药性的标志。

  • 乙酰丙胺:这种抗 ⁇ 炎性辅氨酸能增强胰岛素的敏感性,并对心血管系统有保护作用. 循环水平与肥胖和2型糖尿病风险呈反相联. 低亚胺在糖尿病发作之前数年,成为早期风险分层的强候选者. 研究表明,每1--克/毫升的消毒量会与糖尿病发病率上升~30%相伴.
  • Leptin :由二聚体所出,利普丁调节能量平衡和食欲。在肥胖症中,利普丁抗药性会发展出高血糖症。高血糖水平与胰岛素抗药性以及葡萄糖耐受性受损有独立联系。将利普丁和去普丁结合到[-多利普丁比 中,可能比任何标记都提供更好的预测准确性。
  • Resistin :因其抗胰岛素作用而得名,抗生素在肥胖中被提升并会促进炎症,它与内皮功能障碍有关,可能作为代谢综合征的早期指标.
  • Visfatin:又名尼可他尼胺磷磷酰转移酶(Nampt),粘着法丁被粘着脂肪优先分泌,其含量在肥胖中升高,并与HbA1c相联,说明在糖的调节中起到作用.

炎症标记

肥胖症是慢性低等发炎状态,主要由脂肪组织宏观phage渗透和细胞皮释放所驱动. 发炎生物标志物可以在高血糖发育前标出系统性代谢应激.

  • C-反应性蛋白(CRP):高敏性蛋白(高敏性蛋白)是未来糖尿病的强势预测器,独立于传统风险因素。 妇女健康研究发现,在高四分位中患CRP的妇女患糖尿病的风险比最低四分之一高四倍。
  • Interleukin%6(ILXX):这种亲炎细胞因脂肪组织和免疫细胞而分泌;ILX6的肥胖率上升,与胰岛素敏感度下降有关;纵向研究表明ILXX6的升高可以比糖尿病诊断早5-10年。
  • Tumor Necrosis Fiscle (TNFQ) :TNFQ是胰岛素抗药性的关键调解人,干扰胰岛素受体信号。 尽管其流通稳定性较低,但较新的化验检测有所改进,它仍然是炎症谜题中很有希望的一部份。
  • Procalcitonin:传统上是细菌感染的标志,蛋白质素最近被与代谢炎相联. 高活度水平在有代谢综合征的个体中被观察到,并且可能补充其他有煽动性的生物标志.

微RNAs(微RNAs) 微RNAs(微RNAs)

微RNA是小型的非编码RNA,它能对基因表达进行后-trancipilation的调节,在血液中非常稳定,能够反映组织的特殊过程,使其具有吸引力,作为最小的入侵性生物标记。

  • miR ⁇ 375 :胰腺β细胞中富集,μR ⁇ 375在β细胞应激或损伤时被释放入环流,其水平在动物模型和人类群中都出现公开高血压之前会上升. 2021年的一项研究表明,高血清μR ⁇ 375在3年内以82%的精度发现已进入糖尿病的人.
  • 20) :miR-29家族(miR-29a,miR-29b,miR-29c):这些微RNA在胰岛素抗药性条件下在骨骼肌肉和肝脏中调节性提高,它们针对的是关键的胰岛素信号分子,包括胰岛素受体下位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位分位
  • miR-126 :起源主要是内皮,miR-126调节血管炎和血管发作。它分泌的早糖尿病和早期糖尿病的含量下降,可能反映出早期内皮功能障碍。 低于此分泌的MIR-126水平加之高的CRP,提供了比单独两种情况都更强的预测。
  • 一种抗炎的MIRNA, miR ⁇ 146a在肥胖和胰岛素抗药性方面受到抑制。 低流通的miR ⁇ 146a与NF ⁇ B活性增加和系统性炎症有关,提供了又一早期信号。

元生物标记

代谢物学捕捉遗传、遗传学和环境影响的下游影响。 几种代谢物已经出现,成为肥胖症相关糖尿病的早期强预测器。

  • Branched Chan 氨基酸(BCAAs):Leucine,异戊烯和活素在肥胖和胰岛素抗药性方面持续上升. Framingham Offspring研究报告说,基线高的BCAA水平的个人在12年里患糖尿病的风险增加了2-至3-倍. BCAA代谢与mTOR信号和线粒体功能障碍有关.
  • 氨基甲酸:这些代谢物反映脂肪酸氧化不完全. 中-和长-链氨基甲酸在线粒体超载时会累积-肥胖引起的代谢不灵活的一个标志. 高-C2(乙酰氯硝酸)和C3(丙酰氯硝酸)对未来糖尿病具有预测性.
  • Ceramides :能破坏胰岛素信号并助长炎症的平生石膏. 高等离子体子素浓度,特别是C16:0,是事件糖尿病的强预测剂,即使调整了BMI和三甘油酸盐.
  • 2 ⁇ 氨酸(2 ⁇ AAA)]:一种在弗拉明汉姆组中被识别出的新代谢物. 2 ⁇ AAA是特鲁普活体降解途径中的中间体,在糖尿病诊断前已提升至10年,它能诱发β ⁇ 细胞的胰岛素分泌,但随着时间的推移可能会导致葡萄糖毒性.

遗传标记

肥胖和营养过剩诱发DNA甲基化,整形变异,以及非编码RNA表达等变化,即使在减重后仍能持续.

  • DNA甲基化PPARGC1A基因:这个基因编码为PGC ⁇ 1α,是线粒体生物起源和氧化性代谢的主要调节器. PPARGC1APPPARGC1A骨骼肌的促进者在糖尿病父母的胰岛素抗药后期,常在糖尿病发作前几十年被观察到.
  • INS 和PD ⁇ 1 ]甲基化:胰岛素基因促进器的伪甲基化和胰腺双极活性活性箱 ⁇ 1基因被检测出在先天个体的血细胞中. 这些变化可能反映了早期β-细胞功能障碍.
  • 全球DNA伪甲基化:血液DNA中减少的5-甲基细胞素含量与胰岛素抗药性和糖尿病风险有关,可能反映由肥胖所驱动的广泛性上位性硬化.

Gut 微生体 已生效标记

肠道微生物通过生产短链脂肪酸、胆酸转化和肠道穿透性调节影响宿主的新陈代谢。 一些微生物相关标志正得到早期风险评估的注意。

  • 乙酸、丙酸和丁酸是纤维微生物发酵产生的。 改变的甲酸盐的特征 — — 低丁酸、高乙酸 — — 通常具有保护作用,但与肝脂和胰岛素抗药性增加有关。
  • Lipopolysaccharide (LPS)和LPS ⁇ Binding蛋白:由克拉姆-负菌衍生出的一种内分泌毒素可以穿过外泄的肠道屏障并引发系统炎. Eleved complying LPS ⁇ binding protein是2型糖尿病发展的独立预测器.
  • 三甲基胺氧化 ⁇ (TMAO):TMAO由饮食胆碱和卡尼丁通过肠道微生物代谢而产生,然后是肝氧化. TMAO水平较高与肥胖,胰岛素耐受性,以及发生糖尿病和心血管疾病的风险较高等有关.

临床影响和效用

将新出现的生物标记纳入常规临床实践可以改变糖尿病的预防。 多标记面板——将甲二酮、米R-375、卡介质和hs-CRP相混合,例如,在接受器操作特征曲线下,可能达到0.85个以上,超过依赖年龄、生物和遗传学的传统临床模型。

  • 风险分层[:生物标记特征可以识别“高风险正常”个人——那些具有正常葡萄糖耐受性但分子特征表明即将出现代谢下降的人。 这些病人可以优先采取强化生活方式干预,如糖尿病预防方案(DPP),该方案将糖尿病发病率降低了58%。
  • 监测对干预的反应[:生物标记水平的变化能够提供早期反馈,说明某一特定干预——无论是饮食、运动还是药物——是否在生物水平上起作用。 例如,减重信号后宫内酰胺减少或消化不良反应增加,甚至在葡萄糖水平正常化之前,代谢健康就有所改善。
  • 个人化药物[:并非所有与肥胖有关的糖尿病都是一样的。 有些患者表现出强烈的炎症成分,而另一些患者在β细胞功能或线粒体代谢方面有主要缺陷。 生物标记特征分析可以指导定向疗法:针对高致癌药和IL 6的抗炎剂,或针对低消毒剂的胰岛素感应剂。
  • 某些族裔群体(如南亚、西班牙、非裔美国人)在低度生物免疫水平上早期罹患糖尿病的比例过高。 在标准筛选协议中加入生物标记,通过识别那些可能因常规衡量标准而错过的人,可以缩小差距。

挑战和限制

尽管它们有承诺,但必须克服若干障碍,这些生物标记才能成为常规的临床工具。

  • 药物的应用是无法实现的。 标准化和再生产[:不同实验室的脂肪、微量活性物质和元标记的测量方法差异很大。 没有标准化的化验、参考范围和质量控制,临床应用就为时过早。 国家标准和技术研究所(NIST)生物标志标准化方案等举措正在解决这一问题,但进展缓慢。
  • 不同人口群体中的变性:大多数研究都是在欧洲裔群体中进行的,预测某一族裔群体糖尿病的生物标记在另一些族裔群体中可能表现不同,例如预测高加索人风险的立普丁切除可能不适用于非洲裔个人。
  • 成本和可获取性[:高通量元素组学和miRNA剖面分析仍然昂贵,需要专门设备,在初级保健或低资源环境中使用生物标记,开发点-点-点-点-点-点检测或干血点方法至关重要。
  • 困惑因素[:许多生物标记随急性疾病、近期运动或月经周期相而起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起起
  • 考斯性与关联性[:一些生物标记可能是早期糖尿病的后果而不是原因. 例如,高活性的卡介素可能是胰岛素抗药性的结果而不是预测结果. 需要用反复测量和门德利随机化进行纵向研究来澄清方向性.

未来方向

下一个十年中,可能从单一生物标志方法转向综合多相相机板和人工智能(AI ) 。 几个有希望的途径值得关注。

  • 综合基因组学、外观学、转录学、蛋白质组学和元素组学可以产生全面的风险特征。 伦敦国王学院(King's College London)研究使用>200个生物标记和微生素数据结合,以显著的准确性预测乳糖后的反应。 类似的长期糖尿病风险方法也在开发之中。
  • Machine学习算法:AI可以处理数十个生物标记和临床变量之间的非线性相互作用。 例如,一个从英国生物银行得到的24 000个病人记录的深层学习模型确定了一个12个生物标记的特征,预示6年前糖尿病的发作,AUC为0.88,优于传统风险分数。
  • Point\of chare equities:用于快速生物标记测量的可携带生物传感器正在推进。基于纳米技术的双甲苯和米RNA捕捉的横向流检可以在几分钟内在初级护理环境中进行指尖测试。一些原型机处于早期商业开发阶段。
  • 与可穿戴物结合:生物标记可以与连续的葡萄糖监测器、活性跟踪器和智能尺度的数据相联. 2022年的一项试点研究发现,具有特定元素特征的参与者在重大增重事件前48小时显示出出不稳定的葡萄糖可变性,说明实时风险警报的潜力.
  • 生活方式审判结果:NIH所资助的预防糖尿病的Lens等正在进行的试验正在利用生物标记板对生活方式干预的参与者进行分层,早期结果表明,那些生物标记特征不理想的人从密集的辅导中受益最大,支持生物标记指导性预防的概念。

结论

肥胖症仍是全球最紧迫的卫生挑战之一,但通过早期检测和干预,这种疾病在很大程度上是可以预防的。 新兴生物标志 — — 从典型的阿皮克素到尖端的米诺克素和元代特征 — — 提供了从健康状态到前糖尿病状态的过渡的详细分子观点。 这些工具一旦得到验证并融入临床实践,将使医生能够更早地识别高风险个体,根据每个人的基本病理制定预防战略并实时监测疗效。 从发现到常规测试的道路很长,需要严格的验证、标准化和成本降低。 然而,多基因组、AI和point-of-care技术的融合使得在十年内,一个全面的生物标志小组在预防护理中会像胆固醇筛查一样成为今天的常见。 研究界必须继续在各学科和人群之间合作,以确保这些进展能够惠及所有需要者 — — 特别是那些其肥胖和糖尿病风险历来被忽视者。