肥胖症和2型糖尿病(T2D)构成一种危险的、相互关联的疾病,现在影响到全世界数以亿计的人。过度的消化,特别是粘性脂肪,是发展胰岛素抗药性及随后β-细胞功能障碍的单一最能改变的风险因素。对于患有T2D的人来说,肥胖症不仅会恶化甘油控制,而且还会扩大心血管风险,加速肾病并增加所有疾病。传统的管理战略——生活方式的改变和巴氏外科手术——仍然是基础性,但往往无法在大部分病人中实现持久、临床上有意义的体重损失。在这一背景下,出现了一波新的药用,直接针对肥胖症和T2D的代谢驱动者,从而提供了同时减重和糖正常化的前景。这一条回顾了最有前途的新药剂、其机制、临床证据以及未来肥胖症的治疗的特征。

理解肥胖与2型糖尿病之间的联系

肥胖症和T2D之间的关系既不是巧合,也不是单纯的关联性;它植根于代谢、激素和炎症途径的复杂相互作用。 脂肪组织,特别是在粘膜区,在代谢活性上和分泌上都存在大量脂肪-包括利普丁、丁二苯丁、抗生素和亲真炎细胞,如肿瘤坏死因子-α(TNF-Q)和间皮-6(IL-X),在肥胖的环境下,这种分泌物特征变得具有调节作用:去甲苯丁含量下降,而抗生素和炎症细胞金上升。 其净效应是骨骼肌、肝和脂肪组织本身的胰岛素抗性,这是超高血症的关键前体。

此外,超强的脱氧二甲细胞释放出的自由脂肪酸会累积在非二甲苯组织中,这种现象被称为脂毒。 这一过程会损害胰岛素信号,促进β细胞的活化并干扰正常葡萄糖摄入。 随着时间的推移,胰腺β细胞无法弥补胰岛素需求的上升,并发展出明显的高血糖。 从流行病学上看,T2D发展的风险随着体积指数(BMI)的指数(BMI)的指数(BMI)的指数(BMI)的指数(30千克/平方米)的指数(30千克/平方米)的指数(BMI)的指数(30千克/平方米)的指数)的指数上升而上升。 与正常的BMI相比,这种过程的风险将增加10 % 。 经济和人类的死亡率是巨大的:自1975年以来全球肥胖症发病率增加了两倍,T2D现在影响到5.3亿多成年人,其中很大一部分仍然得不到诊断或得到最佳管理。

考虑到这种病理论,解决肥胖问题不仅仅是形容词,而是T2D管理的核心。 体重损失5-10%已被证明可以改善对糖的控制,减少对糖类减量药物的需求,甚至可以促使某些人糖尿病的缓解。 然而,仅仅靠生活方式干预就实现了持续体重减退,只有少数患者对药效产生了强烈的兴趣,这些药效能够可靠地产生并维持大量减重,同时改善了糖和心肌的产能。

新兴药剂师

近年来,肥胖和T2D的药物治疗模式发生了转变。 早期的药物往往针对的是低糖或减重,效果不高,副作用频繁。 最新的药剂利用了生物学驱动的途径 — — 特别是涉及胰腺激素和肾糖处理的途径。 最显著的进步来自GLP ⁇ 1受体激动剂、SGLT2抑制剂和利用多种机制的新兴复方疗法。 下面我们深入研究每一类药物。

GLP ⁇ 1受体激动剂: 硫磺酰胺及外受体

类似多肽的受体激动剂(GLP ⁇ 1)迅速成为现代T2D管理的基石,这主要是因为它们既能解决高血糖又能解决体重问题。GLP ⁇ 1是一种肠道L ⁇ 细胞分泌出内生的内分泌激素,以适应营养摄入。它能增强葡萄糖的胰岛素分泌,抑制葡萄糖分泌,减缓胃空出,以及严重地对下丘脑中心采取行动来降低食欲并增强心智。合成GLP ⁇ 1受体激动剂模仿这些效应,在大规模结果试验中,已有力地证明了它们的减重效益。

治疗肥胖症的治疗效果(Septect)方案(Semapluide 处理肥胖症的治疗效果)中,四氯化石蜡每周一次在68周内产生14.9%的平均体重损失,远远超过安慰剂的2.4%。 重要的是,许多参与者的体重下降率为15%,这是糖尿病的再免疫的临界值。在T2D患者中,SUSPIN试验显示,活化石1.0毫克将HbA1c降低1.5-1.8 % ,体重降低4-6%。在SELECT试验(Semapluide e Conse in Conservation on Heart Diseasy and Stroke in Coverty Conserupture)中,最近显示出20%的心血管严重不良事件(MACE)在非糖尿病患者中下降,对药剂的心肌保护潜力的分量降低。 对于肥胖症患者来说,静脉素治疗结果可以同时改善单一药物重量。

Tirzepatide (Mounjaro)代表下一个进化步骤:GLP ⁇ 1和GIP(葡萄糖依赖胰氨基多肽)受体的双激动剂. SURMUNT ⁇ 1试验中,tirzepatide 15 mg产生的平均体重损失为22.5-X-X-未出现非外科干预. SURPARPAS T2D方案中,tirzepatide比SIMA1c的减少值更高,最高剂量组的重量损失为10%以上. 双机制似乎通过对胰岛分泌分泌、食欲控制和能量消耗的互补效应,扩大了分泌信号,在美国和许多其他国家都已经批准使用SURPAS,随着对增益的认识,使用这些物质的大幅增长。

其他GLP ⁇ 1激动剂,如 长效 ⁇ (萨克森达)和 长效 ⁇ (Trulicty) 也促进体重减少,尽管其程度低于semaglutide. 尽管如此,长效 ⁇ 3.0 mg被批准用于肥胖,并在SCALE试验中显示在三年内持续减少约8%. 杜拉格吕特虽然主要是每周一次的T2D剂,但仍然造成2-%至3-%的体重减少,使需要轻度减重并控制葡萄糖的病人有一个有利的选择。

SGLT2 干扰器: 甘油控制和减重

葡萄糖共通剂2 (SGLT2)抑制剂 — — 包括]empagliflozin ,dapagliflozin canagliflozin ,以及ertgliflozin -通过阻断葡萄糖在直肠管中再吸收,导致葡萄糖分泌。这一机制每天产生200-300克耳径的热量损失,这在6-12个月中转化为2-4克的轻度但相持的重量损失。 更重要的是,SGLT2抑制剂赋予了强力心血管和肾脏的效益,例如EMPAZLOGOGOUTOFOGOGA()和CANVAS(cAVAVA),在T2D和CRIGRIGAGAGAGAGAHAHAH

与GLP ⁇ 1激动剂相比,SGLT2抑制剂的减重相对来说是有限的,但该类药物对肥胖的T2D患者,尤其是伴生心力衰竭,慢性肾病,或需要增量减重的患者来说仍然很有价值. 此外,SGLT2抑制剂经常被与GLP ⁇ 1激动剂结合使用,对重量和甘油控制产生的添加效应也有充分的文献记载. 固定-剂量结合(如:empaglifozin/linagliptin)已经存在,更多的组合产品正在被开发中.

SGLT2抑制剂的一个显著优势是其低血糖的倾向性,因为葡萄糖依赖机制。 然而,临床医生必须监测潜在的不良反应,包括基因肠道感染、体积耗竭,以及很少出现外消化性糖尿病克托酸症(特别是在一型糖尿病或胰岛素缺乏状态下 ) 。 尽管存在这些担忧,SGLT2抑制剂已经成为了肥胖症T2D治疗算法的支柱,并得到了随机控制试验的有力证据的支持。

综合治疗和双重行动代理人

承认单向治疗可能不足以帮助许多病人,因此,对针对肥胖症-糖尿病关系多方面的复方疗法进行了调查。

  • GLP ⁇ 1 + GIP双激动剂[(tirzepatide)已经产生了迄今为止最令人印象深刻的减重结果。 这一类中的其他化合物,如[ 重氮化物[(一个以GLP ⁇ 1,GIP和克卢卡贡受体为目标的三相激动剂)正在进入后期试验。 从第二阶段重氮化物试验得出的早期数据显示,肥胖症患者在48周时平均减重24.2%,加上T2D患者大量HbA1c减重。 这些三相激动剂有可能在药学上抵消巴氏外科手术的代谢效应。
  • 将“活性聚氨酯”和“活性聚氨酯”加成聚氨酯的混合体也正在调查中。艾米林(或其类似聚氨酯)延迟胃空出并抑制了葡萄糖分泌。 早期将聚氨酯与GLP-*1激动剂相结合的研究显示添加剂的减重超过10%。 下一代的亚明模拟体 含氨酸,结合CagriSema计划中的活性聚氨酯,正在对肥胖和T2D进行研究,其中的2阶段数据表明减重为15-17 % 。
  • GLP ⁇ 1激动剂的口服配方[(例如口服的 semplutide, Rybelsus)现在已经可以使用,为不愿注射的病人提供了一种替代方法,虽然口服的 semplutide 的重量损失比皮下版本要小,但生物利用率较高的新的口服剂——例如或 Forglipron(口服的-----------激动剂)正在开发中,并且在第二阶段试验中显示出有希望的重量减少结果。

将SGLT2抑制剂和GLP ⁇ 1激动剂结合,已经是心血管高风险T2D临床指南中推荐的战略。 体重减退的附加好处是一个关键理由,现实世界的研究支持了这种结合的功效和安全性。 未来的组合产品可能包括GLP ⁇ 1激动剂和SGLT2抑制剂的固定-RATIO组合,有可能提供方便和坚持性好处。

未来方向:个性化医学及以后

T2D肥胖症的药理治疗景观正在迅速演变。 除了讨论的药剂外,正在调查几个新的目标:

  • Leptin和Melanocortin路径调节器[:Setmelanotide,一种MC4R激动剂,被批准用于遗传肥胖综合征,但不能用于常见肥胖症。 它在T2D中的潜力有限,但它表明了针对不同基因驱动器的原则。
  • Mitochondril uncoupers:BAM15等剂增加能耗而不影响食欲,虽然没有一种药剂获得临床上的批准.
  • 格里林受体对抗剂[:阻断饥饿激素格里林表现出了临床前的预想,但对人类的翻译一直具有挑战性.
  • 微生分泌定点疗法:利用活前活素、后活素或外肠移植来管理肠道微生,作为体重管理的辅助,正在探索,但缺乏T2D中强有力的证据。

个性化的药物 — — 根据基因、代谢和行为特征为合适的病人选择正确的药物 — — 具有巨大的潜力。 例如,GLP ⁇ 1受体基因中特定变体的病人可能会对GLP ⁇ 1激动剂做出不同的反应;同样,那些具有降低胰腺效应的病人可能从双重激动剂中获益最大。 正在进行的药理学研究开始澄清这些关系。 此外,未来的做法可能包含将基线BMI、腰周绕、炎症生物标记和胰岛分泌能力结合起来的算法,以预测哪些病人将达到特定剂的最佳体重损失和甘油反应。

非药物学辅助药 — — 特别是数字健康工具、行为辅导和结构化的餐具替代 — — 仍然是实现最大效果的必要条件。 即使是最强大的药效疗法也不可能在没有有利于改变生活方式的环境的情况下取得成功。 尽管如此,能够产生大于20%体重减退的药物的到来从根本上改变了肥胖症这一需要医疗管理的长期疾病的对话。

临床考虑和安全

尽管新出现的药物疗法非常有效,但并非没有风险。 胃肠道副作用 — — 恶心、呕吐、腹泻和便秘 — — 与GLP-1激动剂(特别是在剂量乳化期间)很常见。 这些作用通常在几周内减弱,但会导致高达10%的病人停止治疗。 SGLT2抑制剂具有生殖器上血栓感染(特别是女性)的风险,体积耗竭,在罕见的情况下,还有Fournier的坏疽。 患者应该对这些风险提出咨询意见并进行适当的监测。

另一个问题是停止使用后可能恢复体重。重力损失药物是用于长期使用,初步数据表明停止GLP-1激动剂会导致食欲和体重回升。在SELECT试验中,重量损失只维持在继续使用后,这就需要一种慢性疾病管理模式,类似于高血压或高脂症,而不是短期干预。获得药物和成本仍然是重大障碍;许多较新的药剂每月的价目单超过1000美元,保险覆盖面也大相径庭。 需要开展宣传活动,提高承受能力和缩小健康差距。

此外,这些药剂在3至5年后的长期安全性仍在确定之中。 SELECT和SURMOUNTIMM等大型结果试验提供了令人放心的心血管安全数据,但需要不断监测。 比如,对SGLT2抑制剂和下LGB截肢(CANVAS计划中的Canaglifozin)的担忧导致了警告的标签,尽管随后的分析表明,这种风险可能针对某些病人群体或剂量。 临床医生必须权衡这些可控制的风险所带来的巨大利益。

结论

新型糖尿病肥胖症的药物疗法是治疗方面的重大突破。 GLP ⁇ 1受体激动剂、SGLT2抑制剂,特别是双和三激动剂在体重下降、甘油控制以及心血管结果方面都表现出前所未有的改善。 这些药剂正在将临床方法从糖心模式转变为全面、以重量为重点的战略,以解决疾病的根源。 未来有望进一步完善口服配方、固定剂量组合以及日益个性化的治疗算法,从而扩大药效疗法的覆盖范围和效果。 通过适当使用、仔细监测和综合护理,临床医生可以为肥胖和T2D患者提供一条现实的道路,从而大幅度地持续地改善健康和生活质量。

进一步阅读,见 NIDDK糖尿病管理概述, 美国糖尿病协会专业实践准则,以及 FDA核准的减重药品摘要. SELECT和SURMOUNT试验的关键结果可在新英格兰医学杂志档案中加以探讨。