最近在糖尿病药物疗法方面取得的进展使口服麻黄素成为1型糖尿病管理的潜在变革工具,历史上,麻黄素是一种类似活塞的甘草酮-1(GLP- 1)受体激动剂-通过皮下注射进行,并被批准用于2型糖尿病和肥胖症,目前,通过吸收剂N-(8)-[2-羟基苯基]氨基酸钠(SNAC)而研制出口服制剂,提供了方便的无针替代药物,新兴研究正在积极调查口服麻黄素能否改善甘草控制,减少胰岛素的外生素需要并减轻T1D患者的并发症。虽然证据仍然初步,但临床影响很大,特别是对那些正在使用注射剂的病人或正在经历有标准胰岛素疗法的次最佳结果的病人来说。

GLP ⁇ 1受体激动剂的生物学及其在1型糖尿病中的关联性

GLP ⁇ 1是一种由肠道L ⁇ 细胞为响应营养素摄入而分泌的胰岛素激素,它刺激了葡萄糖的胰岛素分泌,抑制了葡萄糖分泌,减缓了胃空出,并促进了焦虑. 在2型糖尿病中,GLP ⁇ 1受体激动剂(GLP ⁇ 1RAs)像麻黄素一样,处理多种病理学缺陷,然而,GLP ⁇ 1RA在一型糖尿病中的作用却根本不同了,因为内生胰岛素生产大多不存在,相反,它们在T1D中的用途来自葡萄糖抑制、碳水化合物吸收延迟、体重减少和剩余β细胞功能的潜在保存——如果存在的话。

1型糖尿病的特点是胰腺β细胞自发性被破坏,导致胰岛素绝对缺乏. 外出胰岛素替代仍然是治疗的基石,但许多患者在甘血病变异性、低血糖和体重增高等症状下挣扎. GLP- 1RAs可以通过抑制产后葡萄糖出游(通过减缓胃空出和抑制克卢卡贡),减少总日胰岛素剂量,并促使体重下降——这是鉴于T1D人群中超重和肥胖现象日益普遍,一个特别重要的好处.

早期研究了可注射的T1DGLP ⁇ 1RAs(外出物,百草枯),显示HbA1c的改善幅度不大并减少了胰岛素需求,但可注射途径又增加了负担. 口服的 ⁇ 活素绕过这个障碍并可能改善坚持性,这是T1D长期结果中的一个关键因素.

口服西甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰甲酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰甲酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰乙酰丙酰乙酰乙酰乙酰丙酰乙酰丙酰丙酰乙酰乙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰丙酰戊酰戊酰- ⁇ .

口服的硫磺酰胺(Brand name Rybelsus)于2019年被批准用于T2D。 它的生物利用率是通过与SNAC(一种脂肪酸衍生物)共构实现的,后者有助于胃黏液的吸收。 药片必须取入一个不超过120毫升水的空胃上,然后等待30分钟才能吃到食物或其他口服药物。 这种药具可能具有挑战性,但可以消除注射的必要性 — — 这对于许多病人来说是一个巨大的优势。

药物动力学方面,口服的活性(~1周)很长,每天一次。稳定状态浓度在4-5周后就已经达到。 药物主要是通过肾脏排出,在严重肾功能障碍时可能需要剂量调整。 在T1D中,预计同样的药效动力学特征,但临床效果 — — 特别是对葡萄糖抑制和胃空出 — — 需要在胰岛素疗法中进行仔细研究。

了解口服的分泌和时间对病人和临床医生至关重要。 比如,胃pH值或运动(由于自体神经病在T1D中常见)的可变性会影响吸收。 需要进一步研究这些相互作用的特征。

新出现的临床证据:审判和观察研究

口服一型糖尿病的分泌性固氨酸的证据基础仍然在新生,但还在不断增长。 已经启动或公布了一些可能的试验和追溯分析,这些分析往往建立在注射GLP'1 RAS在T1D中的成功基础上。

临床试验

  • PIONEER方案扩展: PIONEER试验在T2D中评价了口服的去甲酸盐;随后的子群分析和小证据-概念研究在T1D中审查了其影响。 2022年的试点研究使20名成年人接受了T1D和甘油控制不足(HbA1c & gt;7.5%),参与者在8周内得到口服的去甲酸盐7毫克/天,并被美化为14毫克/天,胰岛素调整。结果显示HbA1c显著下降(微量变化−0.8%),每日总胰岛素剂量下降20%,平均体重下降3.2千克。
  • 多中心随机控制试验(NCT05034224): 正在对大约180名成年人进行2b级试验,将T1D随机抽取至口服的活性化石(7或14毫克)或安慰剂,为期26周,延长26-星期。主要终点包括HbA1克和胰岛素剂量的变化。二级终点测量时间-in-range(CGM),重量和安全。初步结果(2023年)表明HbA1c和胰岛素要求的剂量依赖性减少,14毫克臂显示HbA1c的减少为0.6-0.9%,而胰岛素剂量减少为15-25%。
  • 世界观测数据: 对250名使用T1D在12个月内进行口服麻黄素(出自许多国家的标签)的人的电子健康记录进行追溯分析,显示出类似的效益:HbA1c减少0.7%,胰岛素剂量减少18%,体重减少2.8千克。 停止治疗的最常见原因是肠胃不耐受(15% ) 。

机械洞察力

除了甘化物参数外,新兴研究还在探索在保留C-活化物分泌的T1D类患者中保留口服硫化物的潜力。 使用混合乳腺耐受性测试的小型研究表明,口服硫化物在子群中增强后胰岛素分泌(约30%),在基线中可检测到C-活化物。 这表明口服硫化物可能会减缓β-活化物功能在早期T1D的下降,尽管需要进行更大的试验来证实这一点。

另一个调查领域是口服溶液对糖分多变性的影响,通过持续的葡萄糖监测(CGM)进行测量。 初步数据表明,葡萄糖的标准偏差减少,时间(70-180毫克/日)每天增加2至3小时,这可能是由幼体后突起和早胰岛素剂量降低所造成。

1型糖尿病口服西甲酸酯的潜在好处

如果口服的 ⁇ 在T1D中证明是安全有效的,它可以提供几种超出甘油控制的好处.

改进了甘油控制并减少了伪麦

通过抑制克卢卡贡并减缓胃空出,口服的去甲酸化可以平息后-prandal克卢克素出游,减少对血糖胰岛素的需求以及高血糖和低血糖的风险。 在以上试验中,时间-in-range显著增加,而时间-below-range没有恶化,这表明净安全效益。

体重损失和心肌疾病健康

体重增益是强化胰岛素疗法的常见副作用。 口服的血浆持续地导致T2D减重(6-12个月中~3-5千克)和肥胖,T1D也观察到类似的结果。 鉴于T1D(所谓的“双糖尿病 ” ) 中超重和肥胖的发生率高,体重减退可以提高胰岛素的敏感性,降低胰岛素需求并降低心血管风险。 GLPXX1 RAS在T2D中确立了心血管增益;虽然在T1D中并没有专门研究过这种增益,但机械重叠表明降低风险的潜力。

减少胰岛素负担并更好地遵守

日胰岛素剂量降低意味着注射量减少,注射现场并发症的风险降低,糖尿病管理“精神负荷”可能减少。 每天服用一次口服的凝血素可以取代一次或多次注射,改善生活质量。 口服药物的坚持率一般高于注射疗法,每天一次的注射时间对患者来说可能比多次胰岛素注射或胰岛素泵要容易。

保存剩余贝塔-Cell函数

在早期的T1D阶段,即使保留少量内生胰岛素分泌也与更好的甘油控制、较少的并发症和较低的严重低血糖率有关。 口服中血浆以依赖葡萄糖的方式刺激胰岛素分泌的能力(当一些β-细胞质量残留)可以减缓自体免疫破坏并延长“蜜月相 ” 。 正在新诊断的T1D的研究正在专门解决这一终点问题。

挑战、限制和安全考虑

尽管它有承诺,口服的去甲酸氨酯在T1D中并非没有风险和实际障碍.

胃肠道侧效应

恶心、呕吐、腹泻和便秘是最常见的不良反应,在T1D试验中,有多达40%的患者都会出现。 这些是剂量依赖性,而且往往随着乳化而减少,但会导致停药。 在T1D中,胃病(延迟胃空)是一种已知的并发症;口服溶液可能加剧症状,需要剂量减少或停止。 临床医生必须在开药前检查自体神经病。

伪病风险

虽然仅口服的去甲氨酸就具有较低的内在的低血糖分泌风险(因为葡萄糖依赖胰岛素分泌),但风险加之胰岛素则会增加。患者必须适当减少胰岛素剂量 — — 尤其是膳食时的血糖胰岛素 — — 以避免严重的低血糖分泌。 试验报告严重低血糖分泌没有增加,但谨慎的胰岛素分泌算法至关重要。 低血糖分泌识别和管理教育至关重要。

剂量和试验复杂

口服的去甲麻黄素为3毫克,7毫克,14毫克平板剂. T2D中,起用剂量为每天3毫克,活活30天,后被咪咪咪咪咪咪咪可选为7毫克,活14毫克. T1D研究中,也采用了相类似的去甲麻黄素,但最佳维持剂量仍不明朗. 高剂量(14毫克)提供了更大的甘化和体重效应,但也提供了更多的副作用. 需要个性化,一些患者可能从更低的剂量中获益.

长期安全数据

迄今最长的T1D-跟踪时间为52周。 潜在的长期关注包括甲状腺C-细胞瘤(见于啮齿类研究 ) 、 胰腺炎和糖尿病性复临性综合症。 尽管这些风险在人类中似乎较低,但在T1D人群中还没有彻底评估。 基于注册的销售后监控将是至关重要的。

费用和无障碍

口服的固氨酸成本高昂(每月的购买成本为800-900美元 ) , 并且由于不贴标签,因此可能无法享受T1D保险。 即使在有公共药品计划的国家,T1D的报销也可能有限。 费用还可能加剧健康不平等。 患者援助计划和持续的证据生成可以改善获取途径。

所需行政经费

严格的管理协议(空胃、水、等30分钟)可能负担重,特别是对于每天不定期的个人或那些在禁食中挣扎的人。 不遵守这些指令会降低生物利用率和功效。 小说配方或运载系统(如微封装)在未来可能会缓解这种情况。

未来方向和未回答的问题

T1D口服的活性化石的研究管道很坚固,但仍有好几项关键问题.

最佳患者选择

可能包括超重或肥胖、有残留C-Peptide、有高甘化变性或高胰岛素要求的成年人在内的T1D患者。 儿童、青少年和孕妇没有得到研究;这些人群的安全性不明。 T1D的口服溶液作用与既定并发症(如肾上腺病、肾上腺病)也需要澄清。

综合治疗

口服的去甲酸化剂是否可与其他非“胰岛素”剂(如SGLT2抑制剂或聚氨酯)相结合? 早期的工作表明添加剂的好处,但缺乏安全数据。 T1D正在调查“多肽”方法(如双肽GLP ⁇ 1/GIP或三肽GLP ⁇ 1/glucagon ) ;口服去甲酸化剂可作为基础成分。

持久性和长期成果

持续多久的好处? 体重下降是否会持续? β细胞功能的下降会随着几年的推移而减缓吗? 这些问题需要长期、随机、有控制的试验,其硬端点如微血管和宏观血管并发症、死亡率和生活质量。

个性化剂量算法

整合CGM数据、胰岛素泵和人工智能可以精确地调整胰岛素和口服血浆。 包含GLP ⁇ 1RAs的闭合-Loop系统是一种理论上的可能性,通过缓解prandial出行后,有可能改进胰岛素的自动发送。

保健专业人员临床指导

目前,口服麻黄素不经过任何监管机构批准,不能作为“标签”,只有在经过专业内分泌学家监督的仔细挑选的病人中才使用。

  • 疗程选择: 超重或肥胖的成年人(BMI → 27千克/平方米),尽管胰岛素疗法得到了优化,但具有低血糖控制(HbA1c & gt;7.5%)的低血糖控制(HbA1c & gt;7.5%),最理想的是,可被检测到的C'-peptide的人可能获得额外好处.
  • 胰岛素剂量的减少: 启动时将每日胰岛素总含量减少10-20%,再根据CGM数据作进一步调整。 餐后用量应该首先减少,特别是如果出现产后缺血症。
  • 监测: 频繁使用CGM 强烈推荐. 监测GI副作用,减重,和低血糖。 开始前评估胃病。
  • 训: 中性甲状腺癌,多分泌性肿瘤2型,严重胃病,或急性胰腺炎的个人或家族史.
  • 共同决策: 讨论标签地位、费用和不确定性。

结论

口服固醇是治疗一型糖尿病的一种新型副作用疗法,它能解决几种未满足的需求:改善产后控制、减轻体重和减轻胰岛素负担,所有这些都是口服平板药的方便条件。新兴研究——从小型试验到较大的2b阶段研究和真实世界数据——持续地表明HbA1c、胰岛素剂量和体重在临床上有意义的减少,但没有显著增加低血症。然而,胃肠道耐受性、成本和严格的管理规程仍然是障碍。在口服固醇素成为治疗标准之前,需要长期的安全性和有效性数据。现在,它为选定的T1D患者,特别是那些体重过重或肥胖的患者,以及那些试图将注射负担降到最低的患者提供了一个很有希望的选择。今后几年无疑将带来更多的清晰度,作为治疗和个人化算法的扩大和综合治疗。进一步阅读,见[[F:0]临床诊断[F:gov登记[Ftt] 。 [Ftxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx