乳糖不容忍的遗传根源

乳糖不耐症是全世界最常见的消化障碍之一,估计影响到全球65%至75%的成年人;当小肠产生出足够量的酶[]乳糖时,即需要分解乳糖,乳糖和其他乳制品中发现的主要糖;如果没有足够的乳糖,未消化乳糖会进入肠道,而肠道细菌发酵,产生气体,短链脂肪酸和水;这一过程引发了众所周知的症状: bloating [ diarrhea ;腹部抽筋[;];;]夸张。

乳腺过敏通常在食用乳制品后30至2小时出现。 其强度取决于摄入乳糖的数量、个体的剩余乳糖活性及其肠道微生细胞的构成。 区分乳糖不耐受与乳糖过敏关系至关重要。 乳糖过敏涉及乳蛋白的免疫系统反应,如大便或干草,并可能导致蜂巢、肿胀、口吃甚至麻痹。 相反,乳糖不耐受是消化酶的缺陷,而且不会危及生命,尽管它如果管理不当,会大大损害生活质量。

液相化学基因和MCM6增强区

乳糖酶由位于染色体2长臂上 LCT基因所产生(2q21.3). 几乎所有哺乳动物出生时乳糖酶活性高,可以消化母乳,然后在断奶后自然下降——这种现象被称为乳糖酶不持久性。 人类是不寻常的,因为一些人群在整个成年期间都发展了维持乳糖酶生产的能力,这种特质叫做乳糖酶持久性[。这种能力并非来自乳糖酶基因本身的突变,而是来自附近增强区MC6基因的调控变化。这些调控变体即使在童年以后,LCT基因也依然在改变。

最被研究的变体是单核苷酸多态性(SNP),命名为rs4988235,位于LCT上游的13,910个碱基对起自可敦. 至少复制过一副Tallele(-13910*T)的个人通常在成年后保持高乳糖活性,但拥有两个Callele(-13910*C)的人在乳糖活性上明显增强。这个SNP记录几乎是欧洲人口所有乳糖酶的持久性。但是,它并不具有普遍性:同一MLT:OT-1 Oct-1,它加强了肠细胞中的乳糖活性基因表达。其他的复制因素,如GATA-6和HNF1α,在调节乳糖活性酶生产方面也起到作用。

次级乳糖不容忍行为

并非所有乳糖缺乏症都是遗传性的。当小肠内膜受到诸如]]气管炎[(特别是轮状病毒或新病毒]]、]脑膜炎、]克罗恩疾病[、 腺炎或化疗等条件的损害时,可出现次级乳糖不耐症。在这种情况下,由于肠道炎的发作,这种病因子病发作而暂时减少,这种病因子膜炎而致病,最易受伤害。一旦基本疾病得到治疗,肠道炎愈合,乳糖水平通常会恢复。这与主要的乳糖不耐症形成基因编程和一般永久性。此外,还存在一种罕见的乳糖不耐症:(CLLD),在出现后,由于失去功能后,需要长出急性癌,需要先天性肿瘤。

整个人群的乳酶持久性变体

遗传研究至少确定了五个独立的乳酶-持久性变体,每个变体都是在世界不同地区因文化上采用乳化而出现的,这些变体都位于MCM6增强剂区域,通过改变转录因子结合点来行动,从而在成年时促进LCT基因表达,这些等离子的趋同演化是文化上获得的特质——牛奶消费——对人体基因组的强烈选择压力的突出例子.

  • -13910 C>T (rs4988235):北欧的主导者,斯堪的纳维亚人和英国人的频率都高于80%. Tallele与乳腺酶的持久性有关,在东亚人群中几乎不存在.
  • -14010 G>C(rs145946881):在东非牧地人如马赛人和图西人中发现,频率可达50%. 这个变体为抄录因子GATA-6. 创造了一个约束站点.
  • -13915 T>G (rs41380347):阿拉伯半岛和贝都因人群体中常见;也存在于一些北非人口.
  • -13907 C>G (rs41525747 ):在一些西非人,特别是富拉尼人和豪萨人中被识别出.
  • -3712 T>C (rs11988472 ):在西非等地的富拉尼人群落中被报道,有强烈的证据证明有积极的选择.

与这些关键地方的非持久性阿片片异质的个人将减少乳糖酶的产生,极有可能无法耐乳糖。多种变体的存在表明其演化趋同:在同一监管区域,不同的突变都会导致相同的适应性特征。为了详细审查这些变体及其全球分布, NCBI审查乳糖酶的持久性,LCT基因 仍然是极好的资源。

演化历史和全球分布

乳糖不耐症的全球模式与乳制品种植的历史有着密切的相仿。 在鲜奶消费提供了营养优势的地区,如北欧、非洲有牛群放牧的地区和中东,乳糖不耐症通过自然选择上升到高发地。 相反,在东亚、东南亚、美洲和撒哈拉以南非洲大部分地区,乳糖不耐症历来没有乳制品或很少,但乳糖不耐症的持久性却很少,往往低于10%。 比如,在中国和日本,乳糖不耐症影响大约90%至100%的成年人。 同样,美国原住民人口的比例也超过80%。

这种分布表明 选择呈阳性. 在牛奶作为钙、卡路里和蛋白质可靠来源的环境中,特别是在维生素D合成的阳光有限的北方纬度地区,消化乳糖的能力具有生存优势;考古证据表明,乳制品最早在欧洲和非洲就已进行乳制品活化,直到青铜时代为止,然后在选择压力下迅速扩散乳酶的持久性,估计某些欧洲人口每代的选取系数约为1.5%;这种变化率是近期人类进化中最强的;钙同化假设认为乳酶活性通过增强乳汁的钙吸收,补偿由于太阳照射减少而导致维生素D合成量低,有助于北欧人避免脊髓和骨瘤。

诊断方法:呼吸试验和遗传试验

诊断乳糖不耐症通常始于详细的医学史和症状日记。最常见的临床试验是乳糖呼吸测试,该测试在摄取了标准的乳糖剂量(通常是25克至50克)后,对空气中吸入的氢进行测量。在两小时内,氢含量超过百万分之20的升高表明吸收不良。然而,由于小肠细菌过度生长(SIBO),假阳性可能发生,如果个人缺乏出氢细菌,则会产生假阴性。一个替代方法就是主要用于婴儿和幼儿的工具酸性测试,该测试在结肠中未消化的乳性盐会导致酸性凳子被pH纸所检测出。这一测试并不具体,但并非入侵。

在许多情况下,已知乳酶-持久性变体的遗传测试[可以提供明确的诊断,特别是在相关的SNP在患者的族裔群体中普遍存在的情况下. 直接对消费者的遗传测试服务(如23and Me和AncestryDNA)通常包括-13910 C>T变体. 显示两个非持久性全能元件(C/C)的结果强烈地表明终生乳糖不耐症(C/C),但是,由于欧洲以外还存在其他变体,因此,这种负面结果不能保证乳酶的持久性——这种限制突出了对乳糖不耐症的切入体的需要. 遗传测试提供几种优点:它不需要饮食挑战,不受近期抗生素使用或胃条件的影响,而且可以一次进行. 对于呼吸测试结果模糊或强烈的家庭不耐性病史的病人来说,遗传分析可以澄清其根本原因. 国家人类基因研究所提供关于乳糖不耐症遗传学[F:3]。

饮食管理和营养考虑

管理乳糖不容忍的重点是减少乳糖摄入量,同时确保充足的营养,特别是钙和维生素D。 完全消除乳制品是很少必要的;许多人可以容忍少量乳糖,特别是在与其他食物一起消费时。

  • 无乳糖乳制品:用乳酶酶处理的牛奶,起司和酸奶广泛存在,并含有可忽略不计的乳糖. 这些产品提供与普通乳制品相同的营养特征.
  • 乳酶补充:在用餐前可以服用过场平板或倒地(如:乳油活塞,Lactrase)来辅助消化. 功效不尽相同;有些人认为它们偶尔会给一些宽放,但是它们可能不足以供应大量的牛奶.
  • 硬干酪和发酵乳制品:乳酪有克达,帕梅桑等老干酪,瑞士乳酪中含乳糖最少(通常每服0.5克以下),因为大多数乳糖在干草排水过程中被取出或由起步器培养出发酵. 传统有活体培养的酸奶也提供细菌乳汁酶,改善消化. 希腊酸奶尤其由于受压而乳糖含量更低.
  • 以植物为基础的替代品[:豆、杏、燕和椰子奶天然无乳糖,但除非加固,否则可能缺乏钙。强化版本提供类似的骨质健康效益。请检查添加的维生素D和钙(通常作为磷酸三钙)的标签。
  • 小部分尺寸和食物配对:一次饮用数量小于4至8盎司的牛奶,尤其是一顿饭,往往能防止症状. 脂肪和蛋白质慢胃空出,让剩余乳液有更多的时间发挥作用.

由于乳制品是西方许多饮食中钙的主要来源,避免乳制品的个人应该从其他来源获得钙:强化植物奶、叶绿(可口、花椰菜、肉汁)、罐头沙丁鱼或有骨头的鲑鱼、用硫酸钙制成的豆腐和必要时补充钙。 还应当监测维生素D状况,因为许多乳制品都以这种营养为原料。 国家糖尿病和消化和肾病研究所(NIDDK)提供了食用和营养指南,用于乳糖不耐。 此外,承认乳糖的隐藏来源很重要:乳糖存在于加工肉、面包、沙拉敷、酱和一些药物中。 阅读“whe”、“curds”、“milk固体”和“非fat干牛奶”等词语的成分标签有助于避免意外摄入。

健康影响和微生物体适应

乳糖不耐受症如果得不到平衡替代品的补偿,则会导致营养不足。 钙和维生素D摄入量的减少增加了骨质疏松的风险,特别是在绝经后妇女和老年人中。 然而,许多乳糖持久性较低的人口(如东亚人)历来从豆类产品、鱼骨和蔬菜等非乳制品来源得到钙,其骨质疏松率并不统一更高。 关键在于替代富含钙的非乳制品食品,而不是简单地消除乳制品。

肠道微生素也起着重要作用. 有乳糖不耐症的个人往往会发展出可适应代谢乳糖的结肠菌,并随着时间的推移减少症状. 这种称为结肠救生道的适应可能解释为什么一些遗传上非持久性的人仍然能容忍中度乳制品. 结肠菌发酵乳糖会产生有利于结肠健康的短链脂肪酸,尽管过剩的气体和水会导致症状. Probiot,特别是 Bifidobacterium和Lactobiculus的菌株,通过在肠道产生乳糖酶来进一步改善乳糖消化. 一些研究显示,定期消费少量乳糖可以促进这些有益细菌的生长,导致症状逐渐减少,有时称为乳糖适应的现象. 然而,需要谨慎:引入乳糖会很快地引起严重的不适症.

乳糖限制的潜在好处

新兴研究表明,限制乳糖可能会对某些条件有利。 一些研究表明,减少乳糖不良吸收个体的乳制品摄入可以缓解肠道炎综合症(IBS)的症状并增强整体肠道舒适性。 此外,由于未消化的乳糖可以改变肠道微生物组成,人们很有兴趣低乳糖饮食是否影响炎症标志或代谢健康。 然而,还需要更多的研究来得出坚定的结论。 对于不易感染的乳糖和乳糖不良患者来说,排除乳糖的低食用FODMAP往往是有益的。

骨质疏松症风险和钙补充

鉴于乳制品的避取可能会损害骨质健康,保健人员应评估乳糖耐受者体内钙摄入量。推荐的成人每日钙摄入量为1000-1200毫克,视年龄和性别而定。非乳制品来源包括强化植物饮料(可达300毫克/杯)、钙定豆腐(可达350毫克/杯半杯)、可乐(可口可乐(可口可乐可乐可乐可乐可乐可乐可乐可乐可乐可乐可乐可乐可乐可乐),如果膳食摄入量不足,则最好用钙补充剂(如碳酸钙或柑橘酸盐等)来进行分剂,以便更好的吸收。维生素D含量也应加以检查,因为缺乏症很常见,并会加剧钙杂质。 乳酶持久性遗传学和骨密度之间的相互作用是一个活跃的研究领域;一些研究表明,乳酶非持久性个体如果避免乳化,其骨矿密度会降低,但这种风险可以通过适当的替代来源来缓解。

未来的研究和个性化方法

我们对乳糖不容忍的遗传理解继续得到推进。

  • 遗传调控:LCT-MCM6区域周围的DNA甲基化模式可能影响已知SNP以外的乳酶表达. 有研究表明,乳酶mRNA水平的甲基化促进剂与乳酶mRNA水平相关,为个体间可变性提供了潜在机制.
  • 基因疗法:实验方法旨在利用病毒载体向肠道细胞提供功能性乳液酶,尽管这仍然是临床前的。 一个挑战是实现持续表达而不会免疫排斥。
  • CRISPR基于编辑:乳酶-持久性SNP能否安全地被引入非持久性个体的肠干细胞?早期在肠道器官学中的观念证明研究表明技术可行性,但伦理和安全障碍依然存在. 有针对性地编辑可以从理论上永久恢复乳酶生产.
  • 个人营养[:随着基因检测变得更便宜,更全面,饮食建议可以针对个人特定的乳酶-持久性基因型,优化耐受性和营养. 一些直通消费者平台已经根据一个人的LCT基因变体提供饮食建议.
  • 微生素调制[:研究可增强同位素适应的活前生素和活前生素,可导致新疗法,减少症状而无需严格饮食限制.

向精密医学的转变意味着一刀切的乳制品建议已经过时了,但是,基因测试本身无法充分预测症状的严重性——肠道微生物组成、共存条件(如IBS或SIBO)和饮食习惯。 未来的综合模型可能结合基因型、微生物数据和临床历史,提供真正个性化的指导。对于乳酶持久性遗传学的最新研究,[ 乳腺素指数最近就这一主题进行的多次审查和原始研究[。另一个宝贵的资源是《世界肠道学杂志》关于乳糖不耐受和肠道健康的评论,该杂志涵盖遗传、微生物和临床管理之间的相互作用。

结论

乳糖不宽容是人类遗传、进化和饮食如何交接的明显例子。这种条件源于控制乳糖表达的遗传变体——这些变体在乳制品培养中被积极选择,但在没有牧草史的人群中仍然罕见。今天,由于基因研究,我们可以更加精确地确定乳糖不宽容的根本原因,指导有效的饮食管理。虽然完全避免乳制品是很少必要的,但理解一个人的基因偏好却使个人能够作出明智的选择,在不牺牲舒适的情况下维持营养健康。随着研究的进展,我们很快会看到恢复乳糖活性甚至完全预防症状的先进疗法。现在,管理的基石仍然是基于遗传和生理认识的个性化饮食调整。 一种既尊重我们物种的进化历史,又尊重每个病人的独特生物学。