了解自体性胰腺炎和病毒触发

肺炎是罕见的、但日益被承认的一种慢性胰炎,占所有慢性胰炎病例的2-6%左右。 与更常见的由酒精引起的或与胆石有关的胰炎不同,当免疫系统错误地攻击胰腺组织,导致炎症、纤维化和逐渐丧失出血和内分泌功能时,肺炎就会产生。 几十年来,肺炎的病原学仍然模糊不清,但越来越多的证据表明,特定的病毒菌株是基因易感个体中的主要诱发者。 确定这些病毒触发器不仅仅是一项学术活动 — — 它对诊断、预防和治疗具有深远的影响,有可能将普遍免疫抑制的临床模式转移到有针对性的抗病毒或免疫干预上。

什么是自体性胰腺炎?

自动免疫胰腺炎最早在1961年被描述,但只在2000年代初期才正式分类,它呈现出黄膜,腹痛,体重减少等常见于胰腺癌的外观,导致误诊率高和不必要的外科手术. 存在两种主要的子型:

  • 第1卷 AIP (血小板分泌胰腺炎): IgG4相关疾病谱的一部分,特点是IgG4阳性血浆细胞的密集渗透和有特征的分泌纤维化. 该类型往往是系统性的,影响胆管通管,唾液腺,淋巴结和肾脏. 高血清 IgG4 水平虽然并不总是存在的.
  • 第2卷 AIP (异病性管-以胰腺炎为中心): 一个具有中微营养素渗透和颗粒细胞上皮损伤的单独实体,通常仅限于胰腺上皮,与IgG4水平升高的联系较少. 第2卷 AIP更常见于更年轻的患者,表现出更强的季节性模式,提示了感染性的触发.

这两种疾病都有很强的自体免疫成分,但触发因素仍在积极调查之中。 病毒感染是2型AIP的尤其可行的发起者,在发作前几周到几个月内,人们经常报告一种明显的传染性发作,如发烧、喉咙痛或病毒性胃肠炎。 4 感染的全球负担仍在确定之中,但欧洲和亚洲人口的发病率大约为每10万人年0.5-1.0,1型的发病率略为男性占多数。

自动免疫中的虚拟假说

病毒可引发自发免疫疾病的想法已经得到公认。 例子包括多发性硬化症中的Epstein-Barr病毒、一型糖尿病中的Coxsackie病毒、低温性白血病中的C型肝炎病毒、以及若干感染后自发性综合症中的SARS-CoV-2。胰腺特别脆弱,因为它独特的免疫环境,它含有丰富的自抗原,可以与病毒上皮发生交叉反应,其外出细胞具有在炎症压力下抗原的内在能力。流行病学研究注意到,AIP诊断中季节性变化,春季和秋季出现峰值,以及流感和肠胃炎等病毒爆发后罕见的集群。

病毒感染如何打破免疫耐受性:

  • 分子模仿:[活体蛋白与自蛋白在结构上有相似之处,促使T细胞和抗体攻击宿主组织.
  • 活化活性:[ 在急性感染期间的组织损伤释放出能自发活性细胞的隐藏自抗原.
  • Epitope spreating: 免疫反应从病毒抗原扩大到随着时间的推移宿主抗原.
  • 活性持久性: 慢性低水平感染维持炎症并持续自体免疫攻击.
  • B细胞和Treg调制:[ 一些病毒可以感染调控T细胞并损害其抑制功能,去除自体免疫上的关键制动.

每一个途径都记录在胰腺炎或人类AIP的动物模型中,为病毒假说提供了强大的机械基础.

与自体免疫性胰腺炎相复制的特定活性干草

研究已经发现几起病毒可能引发易感染个体的AIP. 强力证据目前指向了疱疹病毒,但其他家族正在积极接受检查.

克多米加洛病毒(CMV)

CMV是一种无所不在的β-草原病毒,它确立了终生的耐久性. 活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活

爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)

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黑疹病毒(HSV)

HSV-1和HSV-2是神经病毒,定期会再现。病例报告记录了口腔或生殖器疱疹爆发后不久AIP的发作。体外研究表明,HSV感染胰腺细胞会使MHC二级分子和亲发性细胞如TNF-α和IL-6等发生增高,从而创造了有利于自发性免疫的环境。一项小型临床研究发现,HSV血清真性(特别是HSV-2 IgM)在新诊断的AIP患者中的比例高于健康控制,一些患者报告了近期的肝炎发作史。HSV还可以在肌肉模型中感染胰腺外膜细胞,从而导致肠道萎缩和过源性纤维化-地层生物特征对人类AIP产生反感。

其他正在调查的病毒

除了肝病毒外,还考虑了其他几种病毒。 乙型肝炎和C型病毒[](包括coxsackie virus)已知会导致急性胰炎,并与1型糖尿病有关。一些AIP患者在血清中表现出高血压病毒抗体,并且已用RT-PCR在胰腺活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活

遗传可感性和可见相互作用

并非所有感染这些病毒的人都发展了AIP. 遗传因素在决定宿主易感性方面起着关键作用. 遗传因素在CTLA4 ,FOXP3 ,和HLA-DRB1 中都与风险增加有关. HLA-DRB1*0405与日本人口1型AIP有关,而*0401等Alenaele则在高加索群体中报告. 这些基因调节了免疫耐受性;当与病毒感染结合时,它们可能无法抑制自活性克隆. 意大利的一项研究表明,AIP患者更常携带病毒传感器的特定变体 (rs3775291),建议抗病毒免疫反应可能被夸大或误用. 病毒感染引起的遗传基因改变——如FOXP3 Cent-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-M-

详细触发病毒的机制

了解病毒触发AIP的确切途径,可以告知治疗目标。 我们在此阐述前面描述的机制。

分子模拟

经典机制是分子模仿. 例如,CMV蛋白UL57与胰腺碳酸性血管酶II共用了六氨酸的通缩管,这是AIP中已知的自抗原. UL57与碳酸性血管酶II相交反应的特有T细胞,导致Th1中被中继的胰腺损伤. 同样,EBV的EBNA1模仿了胰腺离子锥体的部分,AIP患者的抗体EBNA1被显示可以将人类胰腺组织绑定. 这种模拟细胞在病毒被清除后很长一段时间内存后可以持续,因为T细胞仍然存在,并且可以通过不相关的刺激或由内生肽活化.

旁观活化和密码抗原

病毒感染会导致胰腺细胞被直接分解,释放出免疫系统以前没有遇到过的固化抗原(克氏抗原),然后这些抗原可以呈向天真T细胞,打破耐受性。此外,I型干涉细胞、TNF-α和IL-6的炎症环境富含去甲细胞和其他抗原细胞,增强了它们产生自发反应的能力。在一种穆氏模式中,鼠细胞外膜病毒的感染导致急性胰腺炎,随后是类似自体免疫的后继细胞,其旁观者激活了CD8+T细胞,具体用于胰腺自发抗原。

电磁波传播

最初,免疫反应针对病毒上皮. 攻击持续进行,炎症环境会进一步造成组织损伤,释放出更多的自抗原. 免疫系统随后扩展其回肠以包括这些新的自取目标. Epitope 扩散可以解释为什么即使在病毒被消灭后AIP 也经常会取得进展. 这个过程在再病毒被感染后自体免疫性胰腺炎的肌肉模型中被记录下来(参考:Pancreas Journal). 在人类中,血清化为多胰腺自抗体(如:lactoferrin,碳酸酐酶,tropsingen)在已建立的AIP中很常见,并可能反映外观扩散.

活性活性活性与免疫性活性调节

某些病毒,特别是疱疹病毒,建立了耐久性,可以恢复活性. 定期活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活

对诊断和临床管理的影响

承认病毒作用开辟了几种临床途径,尽管这也带来了时间和成本效益决定的复杂性。

诊断因素

国际共识诊断标准(International Consultion AIP)目前的诊断标准依赖于成像(伸缩和延迟增强)、组织学(淋巴渗入)、血清学(lgG4)和类固醇反应,但是病毒检测不是例行进行,根据证据,临床医生应当考虑对疑似AIP的病人进行CMV、EBV和HSV检查,特别是如果有最近感染史、反复出现疱疹或发烧或淋巴细胞病等非典型特征。

  • 用于全血或血浆(CMV,EBV,HSV)中病毒DNA的定量PCR.
  • 血清学用于IgM(最近感染)和IgG(过去感染).
  • CT导活检或内视超声导精细需要 具有病毒抗原的免疫史化学.
  • ELISpot对病毒特异性T细胞进行检测,以检测近期细胞免疫活性.

病毒检测结果阳性并不证明是因果关系,但可以指导进一步调查,在某些情况下,抗病毒治疗。 需要注意的是,病毒检测在AIP的早期阶段可能更为常见;在疾病发生后,病毒可能被清除,但自体免疫过程继续独立。 因此,取样的时机至关重要。

抗病毒治疗

如果发现特定的病毒触发物,则抗病毒药物可能会被使用副作用。对于CMV来说,抗病毒药物的改进方式包括:Ganciclovir、valganciclovir、foscarnet或cidofovir等药物在严重或可抗性情况下可以被考虑,特别是在病毒积极复制(可检测到病毒或组织抗原)的情况下。对于EBV来说,Valacyclovi病毒在一些自体免疫条件下受到试验,但效果有限,AIP中还没有研究过。对于使用类似AIP综合征的移植接受者,抗病毒预防已经显示可以减少胰腺炎的发作。

疫苗接种战略

预防已知触发物感染可以减少甲型六氯环己烷的发病率。 CMV疫苗正在研制中,一种(基于gp350的)乙型六氯环己烷疫苗正在临床试验中测试。 如果证明安全有效,这些疫苗可以提供给有自体免疫性胰炎病史或已知HLA-DRB1*0405携带的高危人群。 与此同时,针对流感、乙型肝炎和SARS-CoV-2的常规疫苗接种可以减轻病毒引起的自体免疫性耀斑的总体负担。 对于已建立甲型六氯环己烷病毒的患者来说,确保针对可预防的呼吸道病毒进行最新免疫接种以避免病情恶化可能是明智的。

修改免疫反应

类固醇仍然是AIP治疗的主要成分,但它们增加了病毒活性恢复的风险(特别是CMV和疱疹动物 zoster),在活性CMV或EBV感染的患者中,可以考虑使用类似氨基甲硫酸盐、肌酚基软体或rituximab等类固醇分剂。Rituximab,一种抗CD20单克隆抗体,脱脂B细胞,并被用于可逆性AIP,但是,它也增加了病毒活性恢复的风险,因此需要用连环病毒多氯乙烯进行仔细监测。针对特定细胞皮(例如IL-6受体对抗物,如 tocilizumab)的更新方法,可以通过抑制炎症,而不会广泛抑制抗病毒免疫,对类固醇活性AIP的微实验研究表明,胰腺僵硬度和IgG4水平有希望的降低,尽管需要进行更大规模的研究。

挑战和未来研究方向

尽管有希望的线索,但仍存在若干障碍。 首先,确定自体免疫疾病因果是众所周知的,因为触发因素往往早于疾病发作。 需要针对风险个体(例如AIP患者的一级亲属)进行数十年的远景组群研究,但研究费用高昂,在后勤上也颇具挑战性。 其次,胰腺组织中的病毒检测需要侵入性活检,而这种活检并非例行进行,并带有胰炎或出血的风险。 非侵入性生物标记,如双极管汁中的病毒DNA(在内分泌时收集)或工具中的无细胞DNA,正在探索,并可能为常规测试提供更安全的替代方法。 第三,多种病毒(例如CMV和EBV偶联)之间的相互作用可能使风险增加;目前研究没有力量来解决多病毒相互作用。

今后的研究应侧重于以下优先事项:

  • 使用标准化病毒检测协议,对不同人群进行多中心病例控制研究,包括急性和慢性阶段的AIP。
  • 高级分子诊断:[ 从手术或尸检中将口腔组织进行猎枪的元组测序,以捕取所有潜在的病毒足迹而无偏倚.
  • 动物模型: 人类HLA-DRB1*0405被CMV或EBV感染的老鼠转基因可以帮助解剖免疫事件序列并测试候选疗法.
  • 临床试验:随机化安慰剂控制设计抗病毒剂(如:为CMV-阳性AIP提供valganciclovir),其端点包括无类固醇还原,胰腺功能的改善,并降低IgG4水平.
  • 活性焚烧影响研究: 一旦获得乙型生物浓缩病毒或CMV疫苗的许可,应通过登记册监测其对接种疫苗人群中AIP发病率的影响。
  • 将病毒检测纳入诊断指南:未来对"国际共识诊断标准"的更新可能包括一个对被选患者进行病毒评价的建议.

在这些研究得出可操作数据之前,病毒在AIP中的作用仍然是一个令人兴奋的前沿,尚未完全转化为常规的临床实践。 然而,鉴于人们的认识不断提高,提供更个性化治疗的潜力也不断提高,临床医生应该保持警觉,注意其AIP患者可能感染,因为正确的诊断可以导致更有效和更有针对性的管理。

结论

免疫性免疫系统炎是一种复杂的疾病,具有很强的免疫基础。 积累的证据表明,某些病毒菌株 — — 特别是CMV、EBV和HSV — — 可以在基因预发个体中触发AIP,这是令人信服的。 这些病毒可能通过分子模仿、旁观者活化、外观扩散和免疫障碍调节引发自发性免疫系统级联。 了解这些途径为早期诊断、有针对性地进行抗病毒治疗并最终通过接种预防提供了希望。 随着研究的进展,临床医生们应当考虑其治疗过程中的病毒假说,因为确定可治疗的触发因素可能会改变疾病的发展过程。 该领域已经做好准备,最终将改善这种挑战性疾病患者的治疗结果。