人类微生物包括数万亿个细菌、病毒、真菌和其他微生物,它们栖息在身体的各个地点,特别是肠道、皮肤、口腔和呼吸道。 这种复杂的生态系统作为有机器官,影响消化、新陈代谢、抗病原体,以及关键的免疫系统的发展和调节。 在过去的十年里,越来越多的研究证实微生物的成分和多样性是动态的,在饮食、环境、药物和生活方式方面有所变化。 最令人信服的调查领域之一是微生物多样性的变化如何影响自体免疫疾病的风险。 影响全球人口中约5-10%的自体免疫疾病状况,当免疫系统丧失自我抗原的耐受性,并对人体自身的组织发动攻击时,就会出现。 新出现的证据表明,微生物丰富性和多样性的丧失可能是造成这种自能耐性崩溃的关键环境触发因素或因素。 本条探讨了微生物多样性的变化如何影响自能疾病风险、基本治疗机制和微生物潜在干预机制。

微观生物群:组成、多样性和功能

人类的肠道微生物是研究最广泛的微生物群落,在健康的成年人中,肠道蕴藏着上上千个细菌物种,其中主要的血栓是固态、细菌、活体、蛋白质等。 多样性 是指不同物种的数量(丰富)和相对丰度(均匀),高度多样性的微生物一般被认为是健康的标志,因为它提供了功能上的冗余——意味着如果失去一个物种,其他物种可以发挥类似的作用。这种冗余支持抵御饮食变化或抗生素暴露等干扰。

肠道之外,在皮肤、口腔、肺和泌尿道中都存在微生物。每个地点都有因当地环境条件而形成的明显微生物特征。例如,皮肤微生物包括-Staphylococcus[--]--Coryne活性 ⁇ [-]物种,在屏障功能和免疫教育中发挥作用。 口微生物是多样性最大的,通常有700多个物种,通过与肠道和免疫系统的联系影响系统健康。

微生物对免疫系统的影响是多方面的。 微生物成分如脂质沙克胆碱(LPS )、 活体细胞(peptidoglycan)和克兰素(lagellin)被免疫细胞上的模式识别受体(PRRs)所识别,引发了先天反应。 食物纤维的细菌发酵产生的短链脂肪酸(SCFA) — — 包括乙酸、丙酸、丙酸和丁酸 — — 调节T细胞分化,促进调节T细胞(Treg)扩张,并增强肠道障碍的完整性。 这些机制对于维持免疫自体固化和防止对包括自发性问题在内的无害抗原的炎反应至关重要。

自动免疫疾病机制:容忍和炎症损失

自动免疫疾病的特点在于自耐性分解,导致自活T和B细胞活化. 确切的触发因素往往不明确,但据信涉及遗传易感性(如某些HLA alleles)和环境因素的结合. 微生物被日益确认为可以促进或保护自活性的主要环境变量.

在健康状态下,免疫系统通过几个检查站保持耐受性. 胸腺和骨髓中出现自反应淋巴细胞被消灭的中枢耐受性. 侧受体机制包括厌食,去除和被Tregs所抑制. 微生物通过形成Tregs池来影响外围耐受性. 例如,Clostridium[Clusterium Contin Conconic Tregs,而Bacteroides fragilis通过多沙克酰胺A(PSA)促进抗炎反应. 当微生物多样性下降时,这些保护信号可能会被削弱,从而将平衡推向炎症和自发性免疫。

免疫自发性疾病中的炎症级联往往会根据病情而涉及Th1、Th17和Th2途径。 微生体多样性的减少与亲炎细菌的扩张有关(例如,某些]]] 风湿性关节炎中的活性细胞 物种)和抑制炎症物种(例如,] 发炎性肠道炎的Faecalibacterium prausnitzii)的丧失。 这些转变可以改变细胞、化疗金和其他促发组织炎的调解者的生产。

微生物多样化如何影响自动免疫风险:关键机制

1. 无形障碍的廉正

肠道上皮线是防止微生物转移的物理和免疫障碍。 一种多样化的微生物通过促进粘膜生产、紧接口表达和分泌抗微生物脓血来支撑屏障功能。特别是丁二酸,通过诱导黏膜基因和强化紧接口组加强自体屏障。 当多样性低时,SCFA生产下降,并增加屏障渗透性,这种称为“漏出沟”的条件,使细菌成分进入拉米纳前皮和系统循环、激活免疫细胞并可能触发自体免疫。 高肠渗透性在1型糖尿病、多发性硬化和系统性乳红素中都有记录。

2. 免疫教育和特雷克上岗

一种高度多样性的微生物提供了多种抗原和代谢物,可以训练免疫系统区分自身和非自身。特定的细菌会驱使Tregs的分化,抑制自活T细胞。例如,婴儿Bifidobacterium[和幼虫脑炎]Lactoballusrhamnosus在动物模型中显示出增加了Treg的频率。相反,低多样性的微生物可能缺乏维持一个强力的Treg池所必需的微生物信号,增加了自活性的风险。关于无细菌小鼠的研究显示,这些动物的免疫系统非常不发达,其Tregs较少,而且更容易感染实验性自失活性脑膜炎(一种多发性硬化的模式)。用复杂的微生素来将这些小鼠聚集起来,可以恢复Treg的数量并降低疾病的严重程度。

3. 分子模拟和交叉反应

一些微生物蛋白与人类自抗原具有序列或结构相似性. 当免疫系统对此类微生物上皮进行响应时,交叉反应的T或B细胞也可能攻击宿主组织. 例如,在风湿心脏病中,抗体对A群的抗体M蛋白与心肌素的交叉反应. 在微生物多样性中,更广泛的微生物再反应增加了接触模仿诱发生物的机会,这似乎与保护相矛盾. 然而,多样性还加强了免疫调控,从而能够保持这种交叉反应的响应. 净效应可能取决于亲发性活性信号与调控信号之间的平衡——一种丰富而平衡的微生物促进的现象.

4. 代谢-代谢-代谢条例

除了SCFA之外,微生素还产生出影响免疫功能的各种代谢物. 举例来说,次级的bile酸由肠道细菌从初级bile酸转化而来,作用于FXR和TGR5等核受体来调节炎症. Tryptophan等代谢物会激活先天淋巴细胞和T细胞上的碳氢化合物受体(AhR),促进IL-22的生产和障碍修复. 一种不同的微生素产生更广泛的这些免疫分子,支持抗炎的抗炎免疫环境. 多样性的降低限制了这种代谢输出,有可能使免疫系统向亲炎状态发展.

特定自动免疫疾病的证据

风湿性关节炎(RA)

血小管关节炎是一种慢性炎性联合疾病,已知遗传成分(HLA-DRB1 shared septope),但也对环境产生了重大影响。使用16S rRNA测序的多份研究发现,与健康控制相比,亚美尼亚病人的肠道微生物含量呈现出多样性下降。特别是, Faecalibacterium[和 Bifidobacterium 的含量一直较低,而 Prevotella 常被过度代表。在施克等2013年的一项划时代的研究中,新发现的亚美尼亚病人体内的肠道微生物微生物的活性增加。

多种硬化症(MS)

多种硬化症是中枢神经系统的一种脱菌自体疾病。在MS患者体内的古特微生素研究显示, 活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性

1型糖尿病(T1D)

1型糖尿病是由胰腺细胞自体免疫破坏引起的。T1D的发病率在西方国家急剧上升,涉及到环境因素。对T1D风险儿童的研究显示,肠道微生物多样性的下降先于血清转化为自体正性。BABYDIET研究发现,后来发展出T1D的婴儿在T1D病例中也已经耗尽了]Bifido活性 ⁇ 和LactobacillusBacteroides,与那些保持健康的婴儿相比,BacteroidesBABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABABAB

发炎性肠道疾病(IBD)

虽然IBD(克罗恩病和溃疡性结肠炎)有时与经典自体免疫疾病分开分类,但它涉及胃肠道受免疫介质炎症,并与微生物分泌障碍紧密相联。许多研究表明,IBD患者已显著地减少了微生物多样性,丧失了固态(特别是] Faecalibacterium prausnitzii)和蛋白质活性(例如 Escherichia coli)) 。 减少与疾病严重程度和治疗反应不良有关的多样性。通过排他性肠营养、FMT或活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性活性

导致微生物多样性丧失和自动免疫风险的因素

抗生素用途

抗生素是微生素多样性最强大的干扰因素之一。 广谱抗生素可以在几天内将物种富庶减少30-50%,恢复往往不完全。 流行病学研究一再将幼儿期抗生素暴露 — — 一个关键的发育窗口 — — 与T1D、IBD等自发性疾病和青少年异病性关节炎的风险增加联系起来。 比如,瑞典的一项大型群体研究发现,在生命的第一年接受抗生素治疗的儿童在以后发展T1D的风险要高得多。 假定的机制是抗生素消除了负责免疫教育和Treg诱导的关键细菌物种,从而使宿主变得容易自我活性。

西餐会

典型的西方饮食——在加工食品中高活性脂肪、精制糖和低纤维——是微生物多样性丧失的有据可查的驱动力。 饮食纤维是微生物发酵的主要基质,缺乏有益细菌,导致多种性崩溃。动物实验显示,将小鼠从高纤维饮食转变为低纤维饮食,迅速减少了纤维降解细菌的丰度,如Bacteroides和Clostridium等。人类研究证实了这一点:具有传统纤维丰富的饮食(即Hadza猎人-藻人)的人口比西方人口多得多的肠道微生物多样性。低纤维摄入量与IB、RA和MS在流行病学调查中的比率提高有关。

塞萨兰分科和公式饲料

分娩方式对婴儿最初的微生物殖民有着深刻的影响,阴道分娩婴儿获得的微生物与母亲的阴道和肠道植物相类似,其数量大为]乳房癌[、和乳房癌,与此相反,产自塞拉那婴儿被皮肤和环境细菌所殖民,导致整体多样性减少并延迟获得关键杂交物,这种干扰与哮喘、过敏和可能出现自发性疾病的风险增加有关,同样,配方喂养(v.母乳喂养)使婴儿丧失了选择性喂食的人类乳液寡糖(HMOs)];Bifidobacterium物种进一步限制了多样性。

其他环境因素

压力、睡眠不足和缺乏体育活动都证明可以改变微生物的成分,使其变得不那么多样化。 诸如诺雷松素等压力激素会直接影响细菌生长,而慢性压力会增加肠道通透性和炎症。 减少微生物接触的社会和生活方式因素(如城市化、更清洁的生活条件和较小的家庭规模)也具有假设性,可以减少微生物的多样性并促使工业化国家自发性疾病发病率上升 — — 所谓的卫生假设。

恢复微生物多样性的治疗战略

饮食干预

提高微生物多样性最容易获得和最有效的方法是通过饮食。 高纤维、植物丰富的饮食,如地中海饮食、DASH饮食或传统的全食饮食,可以促进多沙酰胺降解细菌的生长并增加食谱生产。 长期饮食变化可以在几周内大大改变微生物。 对自体免疫病人来说,可能需要一种个性化的方法,因为某些患有IBD或Celiac疾病的人可能会对某些纤维作出反应。 尽管如此,一般建议包括每天从各种来源(果子、蔬菜、豆类、全粒)中消耗25-30克纤维,包括提供活微生物的酸奶、克菲尔、克米奇和沙耳克劳特等发酵食品。

活体和生前药

亲生微生物是指在足够数量的情况下管理可带来健康惠益活微生物。虽然并非所有亲生微生物对所有情况都有效,但特定菌株在自体免疫情况下都显示出希望。例如, 乳腺杆菌[ GG和 动物细菌]分母]] 已研究了RA和MS,一些试验显示,发炎和症状分数略有减少。亲生菌是非可变纤维,可选择性地刺激有益细菌的生长。胰岛、叶绿素和甘草素(GOS)已显示,增加 Bifidobacterium和 法克立菌杆菌分数。

花果微生移植(FMT)

FMT 将疗效从健康捐献者转移到受体的胃肠道,以恢复被破坏的微生物。它对于反复发生的C. difficile感染非常有效,并且正在调查自发性免疫疾病。MS和溃疡性结膜炎的小型开放标签研究已经报告疾病活动有所改善,并转向更加多样化的微生物特征。然而,需要更大的随机化控制试验来确定安全和有效性。 捐助方筛选、准备规程和交付方法的标准化仍然是一个挑战。 监管考虑也因国家而异,限制了广泛的临床使用。

活生生物治疗产品和被设计出微贝

微生物科学的进步推动了为恢复特定功能而设计的定名微生物联合体(称为活生生生物治疗产品)的发展,例如SER-287,由精孔成型固化物组成的联合体在溃疡性结膜炎中进行了试验,生产抗炎分子(如IL-10、丁酸酯或三联活化抗原)的被工程师制造的细菌也在临床前模型中进行探索,这些方法提供了在不发生FMT变异的情况下进行有针对性、可再生干预的潜力,但是,这些细菌仍然远离常规临床使用。

抗生素管理

减少不必要的抗生素使用也是保护微生物多样性的公共卫生优先事项。 在临床实践中,只有在明确指明时才应开具抗生素,在有狭义分泌替代品时应避免使用广谱剂。 对于需要抗生素的患者,同时使用活体可以帮助减轻多样性损失,尽管证据是混合的。 在抗生素治疗后,高纤维饮食和可能有针对性的活体可以加速微生物社区的恢复。

挑战与未来方向

虽然微生多样性和自体免疫疾病风险之间的联系令人望而生畏,但仍存在若干挑战。 首先,大多数人类研究都是跨部门的,因此很难确定低分多样性是疾病的原因还是后果。从生命早期到发病的人群研究需要确定因果关系。 其次,微生多样性高度个性化,对干预的反应也大相径庭。基于微生特征、宿主遗传学和免疫状态的个性化方法可能是必要的。第三,动物模型中发现的机制并不总是会转化为人类;例如,小鼠中 Prevotella的保护作用与它在某些人类研究中与RA的联系不一致。

未来的研究应侧重于多相融合——结合元组学、元组学、蛋白质组学和临床数据,以识别预测微生物特征。 严格设计的干预试验(随机化、安慰剂控制、盲从)对于从相关性转向因果关系至关重要。 此外,当微生物调制最为有效(早生与成年)时,了解发展窗口将指导预防战略。

培育和小鼠的基因生物模型的进步将允许机械化地分解具体的微生物菌株及其产品。 最后,道德和监管框架必须逐步发展,以适应活微生物疗法在自体免疫疾病管理中的应用。

维持健康微生物的实用建议

根据目前的证据,个人可以采取步骤支持微生物多样性,并可能减少自体免疫风险:

  • 吃着丰富纤维的多样化饮食。 每周要吃30多种不同的植物食品,包括水果、蔬菜、豆类、坚果、种子和整粒谷物。 这种品种提供不同的纤维,供不同细菌组食用。
  • 入股发酵食品. 酸奶,克菲尔,克木齐,克木克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克克
  • 有限加工食品和添加的糖. 这些可以促进亲炎菌的生长而牺牲了有益的物种.
  • 避免不必要的抗生素. 只有在对细菌感染开具处方时才服用抗生素,并会与你的保健提供者讨论狭谱剂是否合适.
  • 审慎考虑活体药物。 活体药物在抗生素使用后或在特定条件下可能有所帮助,但在开始前与医生交谈,特别是如果你患有自体免疫疾病或免疫妥协。
  • 管理压力和优先睡眠. 慢性压力和睡眠剥夺可以改变肠道微生;冥想,运动等做法,以及一贯的睡眠时间表,可能有所帮助.
  • 支持研究. 参与临床研究和微生素研究可以加速以证据为基础的干预的发展.

结论

微生物多样性作为免疫自发性疾病风险的决定因素这一新情况代表了我们对复杂条件的理解模式的转变。 一个丰富而平衡的微生物社区似乎对于训练免疫系统在保持抗原能力的同时容忍自发性抗原至关重要。 多样性的丧失——由于抗生素、西方饮食、白喉等环境因素——会破坏这种教育,导致障碍功能受损、Treg诱导作用减少、代谢信号改变和煽动潜力增加。 虽然许多问题仍然存在,但红外线炎、多发性硬化症、一型糖尿病和炎性肠道疾病的证据始终表明微生物多样性较低是一个风险因素。

令人振奋的是,该领域为预防和治疗开辟了新的途径。 正在调查饮食改造、活生生素、活生素移植或活生生素等干预措施,以恢复多样性和免疫功能的再平衡。 一种反映个人微生物组成、遗传学和生活方式的个性化方法很可能最为有效。 随着大规模临床试验和机械研究的进展,希望微生物定向疗法将融入自体免疫疾病管理,为患者提供通过所寄生微生物调节风险和改善结果的方法。

进一步阅读,见《自然评论》胃肠道学和amp;肝脏学评论,关于微生物在炎症肠道疾病中的作用, Cell Host &关于一型糖尿病微生物特征的Microbe文章,和《关于肠道微生物和风湿性关节炎的风湿病研究》的论文。